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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/34015
ESTUDO DA REGULAÇÃO MOLECULAR DA APOPTOSE EX VIVO E IN VITRO EM PACIENTES COM MIELOPATIA ASSOCIADA AO HTLV-I
Paraparesia Espástica Tropical
Apoptose
HTLV-I
Mielopatia
Interferon alfa
Interleucinas
Óxido Nítrico Sintase
Decanine, Daniele | Date Issued:
2001
Author
Advisor
Comittee Member
Affilliation
Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina. Salvador, BA, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Abstract in Portuguese
O vírus linfotrópico de células T humano - tipo I (HTLV-I) é o agente etiológico da Leucemia/Linfoma de células T no adulto (ATL), da Mielopatia Associada ao HTLV-I/Paraparesia Espástica Tropical (HAM/TSP), e de outras patologias. Os IFN-α e IFN-β foram recentemente introduzidos no tratamento de ATL e HAM/TSP, embora seus mecanismos de ação ainda estejam pouco esclarecidos. A presença da iNOS e seu recém-descoberto papel anti-apoptótico na ATL iniciou novas perspectivas terapêuticas. Considerando a correlação entre a linfoproliferação induzida pelo HTLV-I e as patologias associadas, buscamos estudar a regulação molecular da linfoproliferação e da apoptose ex vivo e in vitro em indivíduos soropositivos assintomáticos e pacientes com HAM/TSP. A expressão ex vivo do mRNA das moléculas pró-apoptóticas Fas, FasL e pró-caspase-3 foi maior nos indivíduos assintomáticos quando comparados aos pacientes com HAM/TSP, sugerindo que uma diminuição da morte celular programada poderia ter influência no processo patológico. O aumento do mRNA da iNOS nos assintomáticos foi correlacionado a inibição da linfoproliferação in vitro pelo L-NMMA (inibidor da iNOS). Por outro lado, apenas o IFN-β mostrou atividade anti-proliferativa significante, mas não pró-apoptótica in vitro em células mononucleares de pacientes com HAM/TSP. Porém, as células mostraram-se sensíveis ao estímulo com anti-CD3 na indução da apoptose. A estimulação com o IFN-β ou anti-CD3 não diminuiu a expressão do mRNA da proteína viral Tax, sugerindo que os efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos ocorrem independente da transcrição viral. De acordo com nossos resultados, o uso combinado de IFN-β_e outras drogas antivirais ou pró-apoptóticas poderia ser considerado em futuros ensaios terapêuticos.
Abstract
Human T cell Lymphotropic Virus Type I (HTLV-I) is the ethiologic factor for ATL (Adult T cell Lymphoma), HTLV-I-associated myelopathy (HAM), as well as other pathologies. Interferon (IFN)-a e -ß have been shown to be effective in ATL e HAM, but their mechanism of action remains unclear. Recently, the presence of iNOS and its anti-apoptotic effect has been demonstrated in ATL, initiating new perspectives for therapy. Considerating the correlation between HTLV-I induced lymphoproliferation and associated pathologies, we investigated the molecular regulation of lymphoproliferation and apoptosis ex vivo and in vitro in seropositive asymptomatic individuals and HAM/TSP patients. We found that ex vivo expression of Fas, FasL and pro-caspase-3 mRNA was higher in asymptomatic individuals compared to HAM/TSP patients, suggesting that programmed cell death reduced influence the pathologic process. iNOS mRNA expression was higher in asymptomatic individuals and correlated to the inhibitory effect of L-NMMA (iNOS inhibitor) on in vitro lymphoproliferation. On the other hand, only IFN-ß displayed a profound anti-proliferative, but not pro-apoptotic effect in HAM/TSP patients. However, cells were susceptible to apoptosis induction upon anti-CD3 stimulation. IFN-ß and anti-CD3 stimulation did not modulate Tax mRNA levels, suggesting that anti-proliferative and pro- apoptotic effects occurred independent of viral transcription. In accordance to our results, the association of IFN-ß and others antivirais or pro-apoptotic drugs might possibly be considered in future clinical trials.
Keywords in Portuguese
Virus Linfotrópico de Células T Humanas Tipo 1Paraparesia Espástica Tropical
Apoptose
HTLV-I
Mielopatia
Interferon alfa
Interleucinas
Óxido Nítrico Sintase
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