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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/20474
CYTOTOXIC AND TOXICOLOGICAL EFFECTS OF PHTHALIMIDE DERIVATIVES ON TUMOR AND NORMAL MURINE CELLS
Células murinas
Citotoxicidade
Derivados da ftalimida
Sarcoma 180
Author
Ferreira, Paulo Michel Pinheiro
Costa, Patricia Marçal da
Costa, Arinice de Menezes
Lima, Daisy Jereissati Barbosa
Drumond, Renata Rosado
Silva, Jurandy do Nascimento
Moreira, Diogo Rodrigo de Magalhães
Oliveira Filho, Gevânio Bezerra de
Ferreira, Jamile Magalhães
Queiroz, Maria Goretti Rodrigues de
Leite, Ana Cristina Lima
Pessoa, Cláudia
Costa, Patricia Marçal da
Costa, Arinice de Menezes
Lima, Daisy Jereissati Barbosa
Drumond, Renata Rosado
Silva, Jurandy do Nascimento
Moreira, Diogo Rodrigo de Magalhães
Oliveira Filho, Gevânio Bezerra de
Ferreira, Jamile Magalhães
Queiroz, Maria Goretti Rodrigues de
Leite, Ana Cristina Lima
Pessoa, Cláudia
Affilliation
Universidade Federal do Piauí. Departamento de Biofísica e Fisiologia. Teresina, PI, Brasil / Universidade Federal do Piauí. Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Teresina, PI, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Departamento de Fisiologia e Farmacologia. Fortaleza, CE, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Departamento de Fisiologia e Farmacologia. Fortaleza, CE, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Departamento de Fisiologia e Farmacologia. Fortaleza, CE, Brasil
Universidade Federal do Piauí. Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Teresina, PI, Brasil
Universidade Federal do Piauí. Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Teresina, PI, Brasil
Universidade Federal do Pernambuco. Departamento de Ciências Farmacêuticas. Recife, PE, Brasil
Universidade Federal do Pernambuco. Departamento de Ciências Farmacêuticas. Recife, PE, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas. Fortaleza, CE, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas. Fortaleza, CE, Brasil
Universidade Federal do Pernambuco. Departamento de Ciências Farmacêuticas. Recife, PE, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Departamento de Fisiologia e Farmacologia. Fortaleza, CE, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Fortaleza, CE, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Departamento de Fisiologia e Farmacologia. Fortaleza, CE, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Departamento de Fisiologia e Farmacologia. Fortaleza, CE, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Departamento de Fisiologia e Farmacologia. Fortaleza, CE, Brasil
Universidade Federal do Piauí. Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Teresina, PI, Brasil
Universidade Federal do Piauí. Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Teresina, PI, Brasil
Universidade Federal do Pernambuco. Departamento de Ciências Farmacêuticas. Recife, PE, Brasil
Universidade Federal do Pernambuco. Departamento de Ciências Farmacêuticas. Recife, PE, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas. Fortaleza, CE, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas. Fortaleza, CE, Brasil
Universidade Federal do Pernambuco. Departamento de Ciências Farmacêuticas. Recife, PE, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Departamento de Fisiologia e Farmacologia. Fortaleza, CE, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Fortaleza, CE, Brasil
Abstract in Portuguese
Onze derivados da ftalimida foram avaliados quanto
a sua atividade antiproliferativa em células tumorais
e normais e possíveis efeitos tóxicos. Avaliou-se a
citotoxicidade contra tumores murinos (células de
Sarcoma 180 e B-16/F-10) e células mononucleares
do sangue perférico (CMSP) usando os ensaios de
MTT e Alamar Blue. Em seguida, a investigação de
citotoxicidade foi executada por citometria de fluxo
e potencial antitumoral e toxicológico por meio de
métodos in vivo. As moléculas 3b, 3c, 4 e 5 revelaram
citotoxicidade in vitro contra Sarcoma 180, B-16/F-10 e
PBMC. Uma vez que o composto 4 foi o derivado mais
efetivo, ele foi escolhido para detalhar o mecanismo de
ação após 24, 48 e 72h de exposição (22.5 e 45 μM).
Células de Sarcoma 180 tratadas com o composto 4
mostraram desintegração de membrana, fragmentação
de DNA e despolarização mitocondrial de maneira tempo
e concentracão dependente. Os compostos 3c, 4 e 5 (50
mg/kg/dia) não inibiu o crescimento tumoral in vivo. Os
animals tratados com o composto 4 exibiram aumento
do total de leucócitos, linfócitos e no peso relativo do
baço, diminuição de neutrófilos e hiperplasia da polpa
branca esplênica. Os animais tratados apresentaram
alterações histológicas reversíveis. A molécula 4 tem
ação antiproliferativa in vitro provavelmente por
ativação de apoptose, efeitos tóxicos reversíveis e
exibiu propriedades imunoestimulantes que podem ser
exploradas para atacar células neoplásicas.
Abstract
Eleven phthalimide derivatives were evaluated with regards to their antiproliferative activity on tumor and normal cells and possible toxic effects. Cytotoxic analyses were performed against murine tumors (Sarcoma 180 and B-16/F-10 cells) and peripheral blood mononuclear cells (PBMC) using MTT and Alamar Blue assays. Following, the investigation of cytotoxicity was executed by flow cytometry analysis and antitumoral and toxicological potential by in vivo techniques. The molecules 3b, 3c, 4 and 5 revealed in vitro cytotoxicity against Sarcoma 180, B-16/F-10 and PBMC. Since compound 4 was the most effective derivative, it was chosen to detail the mechanism of action after 24, 48 and 72 h exposure (22.5 and 45 µM). Sarcoma 180 cells treated with compound 4 showed membrane disruption, DNA fragmentation and mitochondrial depolarization in a time- and dose-dependent way. Compounds 3c, 4 and 5 (50 mg/kg/day) did not inhibit in vivo tumor growth. Compound 4-treated animals exhibited an increase in total leukocytes, lymphocytes and spleen relative weight, a decreasing in neutrophils and hyperplasia of spleen white pulp. Treated animals presented reversible histological changes. Molecule 4 had in vitro antiproliferative action possibly triggered by apoptosis, reversible toxic effects on kidneys, spleen and livers and exhibited immunostimulant properties that can be explored to attack neoplasic cells.
Keywords in Portuguese
Alterações histológicasCélulas murinas
Citotoxicidade
Derivados da ftalimida
Sarcoma 180
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