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GENÉTICA DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA EM HUMANOS: IDENTIFICAÇÃO
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Resumo
A leishmaniose cutânea (LC) é a forma clínica mais comum do complexo de doenças
causadas por protozoários do gênero Leishmania. Interessantemente, alguns indivíduos
infectados com espécies dermotrópicas do parasito não desenvolvem a LC, enquanto
outros desenvolvem lesões crônicas. Os mecanismos envolvidos nesta variação
permanecem amplamente desconhecidos, embora fatores genéticos do hospedeiro
podem influenciar o risco de desenvolver a doença. No primeiro estudo apresentado
nesta tese, foi mostrado que a sinalização IL-2/IL-2R desempenha um papel crucial na
resposta imune contra espécies dermotrópicas de Leishmania. Os transcritos de vários
genes da via de sinalização IL-2 são mais abundantes em úlceras cutâneas causadas
por Leishmania braziliensis do que em amostras de pele normal de dadores não
infectados. Um estudo de associação em famílias brasileiras (209 famílias nucleares)
identificou dois polimorfismos no gene IL2RA associados à LC causada por L.
braziliensis [rs10905669 (p = 3x10-4) e rs706778 (p = 3x10-4)]. Estes resultados foram
replicados em uma segunda amostra brasileira (80 famílias nucleares) [rs10905669 (p =
0.08) e rs706778 (p = 0.04)] e em iranianos infectados com Leishmania tropica (coorte
do tipo caso-controle composta por 236 indivíduos) [rs10905669 (p = 0.03) e rs706778
(p = 0.04)]. Uma metanálise dos três estudos confirmou que os alelos rs10905669 T
(pcombinado = 6x10-7) e rs706778 T (pcombinado = 2x10-9) são fortemente associados a uma
maior predisposição à LC. O alelo T do SNP rs706778 também foi associado a uma
menor produção de IFN- por células mononucleares após a estimulação com extrato
de Leishmania e com uma redução na ativação de células T regulatórias (Treg) FoxP3+
in vitro. Em conjunto, os dados apresentados no estudo 1 suportam a hipótese de que a
via de sinalização IL-2 é implicada no desenvolvimento da LC, com possíveis
consequências no controle da replicação do parasito e na imunopatologia associada à
infecção. No segundo estudo desta tese, foi realizada uma análise de ligação genômica
em famílias brasilieras expostas à L. braziliensis. Esta análise revelou um novo locus de
suscetibilidade para a LC na região 10q21-q23 (LOD sugestivo = 2.39). Em toda esta
região, os genes mais fortemente induzidos em lesões cutâneas (em relação aos
controles) foram PRF1 (fold-change = 49.3) e SRGN (fold-change = 21.8).
Interessantemente, ambos os genes codificam moléculas envolvidas nos mecanismos
de citotoxicidade de células T CD8+ e de células natural killer. Por fim, dois
polimorfismos na região do gene SRGN foram associados ao risco de LC em famílias
brasileiras expostas à L. braziliensis [estudo primário (209 famílias): rs10998538 (p =
0.001) e rs12437 (p = 0.003); estudo de replicação (80 famílias): rs10998538 (p = 0.01)
e rs12437 (p = 0.007)]. Por fim, os dados apresentados nesta tese apontam a serglicina
(codificada pelo gene SRGN) e a via de sinalização IL-2 como alvos potenciais de
novas estratégias de tratamento ou prevenção contra a LC em humanos.
Resumo em Inglês
Cutaneous leishmaniasis (CL) is the most common clinical form of leishmaniasis and
can be caused by several dermotropic Leishmania species. Interestingly, some infected
individuals do not develop cutaneous lesions, while others are severely affected. The
basis of this variation remains largely unknown, although host genetic factors seem to
influence disease risk. In the first study presented in this thesis, it was shown that IL-2
plays a crucial role in human immunity against dermotropic Leishmania species. It was
observed that the transcripts of several genes of the IL-2 pathway were more abundant
in skin ulcers caused by Leishmania braziliensis than in normal skin samples. A primary
association study on Brazilians (754 individuals from 209 families) identified two
polymorphisms in the IL2RA gene associated with CL caused by L. braziliensis
[rs10905669 (p = 3x10-4) and rs706778 (p = 3x10-4)]. This result was confirmed in a
second Brazilian sample (325 subjects from 80 nuclear families) [rs10905669 (p = 0.08)
and rs706778 (p = 0.04)] and in Iranians infected with Leishmania tropica (236
individuals) [rs10905669 (p = 0.03) and rs706778 (p = 0.04)]. A meta-analysis confirmed
that rs10905669 T allele (pcombined = 6x10-7) and rs706778 T allele (pcombined = 2x10-9)
were strongly associated with increased susceptibility to CL. The T allele of rs706778
was also associated with lower IFN- production by peripheral blood mononuclear cells
after Leishmania antigen stimulation and with reduced FoxP3+ Treg activation in vitro.
Altogether, these data support the notion that the IL-2 signaling pathway is implicated in
the development of cutaneous leishmaniasis and could be involved in the control of both
parasite replication and infection-induced immunopathology. In the second study, a
genome wide linkage (GWL) scan conducted in Brazilian multiplex families revealed a
new susceptibility locus for CL on chromosome 10q21-q23 (suggestive LOD = 2.39).
Interestingly, in this entire region, the most strongly induced transcripts were from PRF1
(fold change = 49.3) and SRGN (fold change = 21.8) genes, both encoding molecules
involved in the cytotoxic mechanisms by a variety of cell types, including CD8+ T cells
and natural killer cells. Finally, two polymorphisms in the SRGN region were associated
with susceptibility to CL in Brazilian families exposed to L. braziliensis [Discovery study
(209 families): rs10998538 (p = 0.001) and rs12437 (p = 0.003); Replication study (80
families): rs10998538 (p = 0.01) and rs12437 (p = 0.007)]. These data highlight the
serglycin (encoded by the SRGN gene) and the IL-2 pathway as suitable targets for new
strategies aimed to treat or prevent cutaneous leishmaniasis.
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