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MODULAÇÃO DA EOSINOPOIESE POR MECANISMOS DEPENDENTES DE INOS E CD95L: CONTRIBUIÇÃO DA SINALIZAÇÃO DEPENDENTE DE AMP CÍCLICO
França, Bianca De Luca | Data do documento:
2011
Autor(es)
Membros da banca
Afiliação
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Resumo
A produção exacerbada de eosinófilos na medula óssea sustenta a inflamação
crônica na asma, compensando a eliminação apoptótica de eosinófilos maduros no
sítio inflamatório. Diferentes fatores que modulam a maturação terminal ou a apoptose
em eosinófilos influenciam tanto o processo de doença como a resposta terapêutica.
Trabalhos publicados anteriormente pelo nosso grupo mostram que a Prostaglandina
E2 (PgE2), mediador inflamatório presente na asma, e capaz de ativar a produção de
AMPc através de mecanismos mobilizados por receptores de superfície, é capaz de
induzir apoptose durante a diferenciação de eosinófilos. Esta indução depende da
isoforma indutível da NO sintase (iNOS) e do ligante de CD95. No presente trabalho,
fármacos que induzem a produção de AMPc, por mecanismos tanto dependentes
como independentes de receptores, foram usados para definir se todos eles
compartilham os mesmos efeitos e vias de sinalização previamente descritos no caso
da PgE2. Os resultados mostram que, após a acumulação intracellular de AMPc,
independentemente do processo bioquímico subjacente, ocorre produção de óxido
nítrico de forma iNOS-dependente, seguida por ativação da via pró-apoptótica
envolvendo CD95, culminando na morte dos eosinófilos em curso de diferenciação.
Resumo em Inglês
Overproduction of eosinophils in the bone-marrow sustains chronic inflammation in
asthma, in order to compensate apoptotic clearance of mature eosinophils in the
inflammatory site. Different factors which modulate terminal maturation or apoptosis in
eosinophils influence both disease and therapeutic response. Previous published
studies from our group show that Prostaglandin E2 (PgE2), an inflammatory mediator
present in asthma and capable of activating cAMP production through receptordependent
mechanisms, is able to induce apoptosis during eosinophil differentiation.
This induction is dependent on inducible nitric oxide synthase (iNOS) and CD95
ligand. In this work, drugs that induce cAMP production through both receptordependent
and –independent mechanisms were used to define whether all of them
share the same effects and signaling pathway previously described for PgE2. The
results show that, after intracellular accumulation of cAMP, regardless of the
biochemical mechanism involved, iNOS-dependent nitric oxide production and
activation of the CD95 proapoptotic pathway culminate in eosinophil death.
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