Pyrifenox, an ergosterol inhibitor, differentially affects Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii

Abstract

Criptococose é uma infecção fúngica com risco de vida. Novas abordagens terapêuticas são necessárias para combater a criptococose, pois os protocolos terapêuticos disponíveis atualmente são caros e geralmente resultam em efeitos colaterais deletérios. O pirifenox é um composto antifúngico que afeta fitopatógenos inibindo a biossíntese do ergosterol. Neste estudo, investigamos os efeitos do pirifenox no crescimento de Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, arquitetura da cápsula e exportação do principal componente da cápsula, glucuroxilomanano (GXM). O pirifenox inibiu o crescimento de C. neoformans, mas foi significativamente menos eficaz contra C. gattii. A resistência de C. gattii ao pirifenox foi associada à expressão de genes da bomba de efluxo, particularmente AFR1 e AFR2, uma vez que células mutantes sem expressão desses genes tornaram-se sensíveis ao pirifenox. A análise da cápsula criptocócica por contracoloração com tinta da Índia, imunofluorescência e microscopia eletrônica de varredura mostrou que o pirifenox afetou as dimensões capsulares em ambas as espécies. No entanto, as fibras GXM eram mais curtas e uniformemente distribuídas em C. neoformans, enquanto em C. gattii o número de fibras foi reduzido. C. gattii tratado com pirifenox desenvolveu cadeias anormalmente longas de células não divididas. A secreção de GXM foi marcadamente reduzida em ambas as espécies após o tratamento com pirifenox. No geral, os resultados indicaram que o pirifenox afeta diferentemente C. neoformans e C. gattii. Além disso, destaca um papel potencial para o pirifenox como um inibidor da exportação de GXM em modelos experimentais envolvendo criptococos patogênicos.