An Essential Role for ECSIT in Mitochondrial Complex I Assembly and Mitophagy in Macrophages

Abstract

ECSIT é uma proteína associada ao complexo I mitocondrial (CI) que demonstrou regular a produção de espécies reativas de oxigênio mitocondriais (mROS) após o envolvimento de receptores Toll-like (TLRs). Geramos uma linhagem de camundongo knockout condicional (CKO) Ecsit para estudar o papel in vivo de ECSIT. A exclusão de ECSIT resulta em alteração profunda do metabolismo de macrófagos, levando a uma mudança marcante para dependência da glicólise, interrupção completa da atividade de CI e perda da holoenzima CI e múltiplos subconjuntos. Um aumento na produção constitutiva de mROS em macrófagos excluídos de ECSIT previne a produção adicional de mROS induzida por TLR. Surpreendentemente, células excluídas de ECSIT acumulam mitocôndrias danificadas devido à mitofagia defeituosa. ECSIT se associa ao regulador de mitofagia PINK1 e exibe ubiquitinação dependente de Parkin. No entanto, após a exclusão de ECSIT, observamos aumento de Parkin mitocondrial sem o aumento esperado na mitofagia. Tomados em conjunto, esses resultados demonstram um papel fundamental do ECSIT na função do CI, na produção de mROS e no controle de qualidade mitocondrial dependente da mitofagia.