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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/62760
NEW RUTHENIUM-XANTHOXYLIN COMPLEX ELIMINATES COLORECTAL CANCER STEM CELLS BY TARGETING THE HEAT SHOCK PROTEIN 90 CHAPERONE
Autor(es)
Afiliação
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Odontologia. Departamento de Propedêutica. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Odontologia. Departamento de Propedêutica. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Centro Universitário SENAI/CIMATEC. Instituto SENAI de Inovação (ISI) em Sistemas Avançados em Saúde. Salvador, BA, Brasil.
Hospital São Rafael. Rede D'Or. Salvador, BA, Brasil / Universidade do Estado da Bahia. Salvador, BA, Brasil.
Universidade Federal de Mato Grosso. Instituto de Naturais. Ciências Humanas e Sociais. Sinop, MT, Brasil.
Universidade Federal do Maranhão. Centro de Ciências de Balsas. Coordenação de Ciência e Tecnologia. Balsas, MA, Brasil.
Universidade Federal de São Carlos. Departamento de Química. São Carlos, SP, Brasil.
Universidade Federal de Sergipe. Departamento de Química. São Cristóvão, SE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Odontologia. Departamento de Propedêutica. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Odontologia. Departamento de Propedêutica. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Centro Universitário SENAI/CIMATEC. Instituto SENAI de Inovação (ISI) em Sistemas Avançados em Saúde. Salvador, BA, Brasil.
Hospital São Rafael. Rede D'Or. Salvador, BA, Brasil / Universidade do Estado da Bahia. Salvador, BA, Brasil.
Universidade Federal de Mato Grosso. Instituto de Naturais. Ciências Humanas e Sociais. Sinop, MT, Brasil.
Universidade Federal do Maranhão. Centro de Ciências de Balsas. Coordenação de Ciência e Tecnologia. Balsas, MA, Brasil.
Universidade Federal de São Carlos. Departamento de Química. São Carlos, SP, Brasil.
Universidade Federal de Sergipe. Departamento de Química. São Cristóvão, SE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Resumo em Inglês
In this work, we describe a novel ruthenium-xanthoxylin complex, [Ru(phen)2(xant)](PF6) (RXC), that can eliminate colorectal cancer (CRC) stem cells by targeting the chaperone Hsp90. RXC exhibits potent cytotoxicity in cancer cell lines and primary cancer cells, causing apoptosis in HCT116 CRC cells, as observed by cell morphology, YO-PRO-1/PI staining, internucleosomal DNA fragmentation, mitochondrial depolarization, and PARP cleavage (Asp214). Additionally, RXC can downregulate the HSP90AA1 and HSP90B1 genes and the expression of HSP90 protein, as well as the expression levels of its downstream/client elements Akt1, Akt (pS473), mTOR (pS2448), 4EBP1 (pT36/pT45), GSK-3β (pS9), and NF-κB p65 (pS529), implying that these molecular chaperones can be molecular targets for RXC. Moreover, this compound inhibited clonogenic survival, the percentage of the CRC stem cell subpopulation, and colonosphere formation, indicating that RXC can eliminate CRC stem cells. RXC reduced cell migration and invasion, decreased vimentin and increased E-cadherin expression, and induced an autophagic process that appeared to be cytoprotective, as autophagy inhibitors enhanced RXC-induced cell death. In vivo studies showed that RXC inhibits tumor progression and experimental metastasis in mice with CRC HCT116 cell xenografts. Taken together, these results highlight the potential of the ruthenium complex RXC in CRC therapy with the ability to eliminate CRC stem cells by targeting the chaperone Hsp90.
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