Anti-Trypanosoma cruzi Activity, Mutagenicity, Hepatocytotoxicity and Nitroreductase Enzyme Evaluation of 3-Nitrotriazole, 2-Nitroimidazole and Triazole Derivatives.

Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brazil/Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Laboratório de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brazil/Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Laboratório de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto. Departamento de Ciências BioMoleculares. Laboratório de Cristalografia de Proteínas. Ribeirão Preto, SP, Brazil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Laboratório de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Laboratório de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Laboratório de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes. Programa de Pós-Graduação em Biociências. Laboratório de Mutagênese Ambiental. Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro. Instituto Biomédico. Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular e Celular. Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes. Programa de Pós-Graduação em Biociências. Laboratório de Mutagênese Ambiental. Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes. Programa de Pós-Graduação em Biociências. Laboratório de Mutagênese Ambiental. Rio de Janeiro, RJ, Brazil/Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro. Instituto Biomédico. Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular e Celular. Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes. Programa de Pós-Graduação em Biociências. Laboratório de Mutagênese Ambiental. Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto. Departamento de Ciências BioMoleculares. Laboratório de Cristalografia de Proteínas. Ribeirão Preto, SP, Brazil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Laboratório de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Laboratório de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brazil.

Resumo em Inglês

Chagas disease (CD), which is caused by Trypanosoma cruzi and was discovered more than 100 years ago, remains the leading cause of death from parasitic diseases in the Americas. As a curative treatment is only available for the acute phase of CD, the search for new therapeutic options is urgent. In this study, nitroazole and azole compounds were synthesized and underwent molecular modeling, anti-T. cruzi evaluations and nitroreductase enzymatic assays. The compounds were designed as possible inhibitors of ergosterol biosynthesis and/or as substrates of nitroreductase enzymes. The in vitro evaluation against T. cruzi clearly showed that nitrotriazole compounds are significantly more potent than nitroimidazoles and triazoles. When their carbonyls were reduced to hydroxyl groups, the compounds showed a significant increase in activity. In addition, these substances showed potential for action via nitroreductase activation, as the substances were metabolized at higher rates than benznidazole (BZN), a reference drug against CD. Among the compounds, 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(3-nitro-1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol (8) is the most potent and selective of the series, with an IC50 of 0.39 µM and selectivity index of 3077; compared to BZN, 8 is 4-fold more potent and 2-fold more selective. Moreover, this compound was not mutagenic at any of the concentrations evaluated, exhibited a favorable in silico ADMET profile and showed a low potential for hepatotoxicity, as evidenced by the high values of CC50 in HepG2 cells. Furthermore, compared to BZN, derivative 8 showed a higher rate of conversion by nitroreductase and was metabolized three times more quickly when both compounds were tested at a concentration of 50 µM. The results obtained by the enzymatic evaluation and molecular docking studies suggest that, as planned, nitroazole derivatives may utilize the nitroreductase metabolism pathway as their main mechanism of action against Trypanosoma cruzi. In summary, we have successfully identified and characterized new nitrotriazole analogs, demonstrating their potential as promising candidates for the development of Chagas disease drug candidates that function via nitroreductase activation, are considerably selective and show no mutagenic potential.

Palavras-chave em inglês

CYP51
Chagas disease
Trypanosoma cruzi
azole
heterocycle
imidazole
nitroreductase
triazole.

Editor

MDPI

Referência

MENOZZI, Cheyene Almeida Celestino et al. Anti-Trypanosoma cruzi Activity, Mutagenicity, Hepatocytotoxicity and Nitroreductase Enzyme Evaluation of 3-Nitrotriazole, 2-Nitroimidazole and Triazole Derivatives. Molecules, v. 28, n. 22, p. 7461, 2023. doi: 10.3390/molecules28227461.

ISSN

1420-3049

Use este identificador para citar ou linkar para este item: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/62193

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Direito Autoral

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