Cinética na gravidez e passagem transplacentária da 6-metilmercaptopurina ribosídeo (6-MMPr)

Abstract

Foi descrito que a 6-metil-mercaptopurina ribosídeo (6-MMPr), produto do metabolismo das tiopurinas azatioprina (AZA) e 6-mercaptopurina (6-MP), bloqueou a replicação do ZIK-V em células neurais e mostrou ser um forte candidato a medicamento antiviral para o tratamento desta infecção. A recente descoberta da atividade antiviral da 6- MMPr tem colocado este nucleosídeo em evidência e impulsionado o interesse em obter mais dados sobre o seu potencial farmacológico e toxicológico. Muito se especula sobre a inexistência de evidência de que esse nucleosídeo passe através da placenta humana ou de roedores. No intuito de esclarecer essa hipótese, esse estudo experimental tratou animais com a 6-MMPr pela primeira vez, para investigar a cinética do nucleosídeo in vivo, através da análise por CLUE/EM do sangue do animal tratado em dose única coletado em tempos subsequentes, e a passagem transplacentária do nucleosídeo, através da análise por CLUE/EM do sangue dos fetos de mãe tratada em dose única. Esse estudo, desenvolveu e validou uma metodologia analítica para analisar satisfatoriamente a 6-MMPr e a sua forma hidrolizada 6- metil-mercaptopurina (6-MMP). O método inédito de extração por precipitação de proteínas desenvolvido para a 6-MMPr e 6-MMP assegurou recuperar satisfatoriamente os analitos íntegros nas matrizes plasma e concentrado (papa) de hemácias, bem como o método analítico desenvolvido demonstrou ser seletivo, linear, preciso, exato e sensível, com limites de detecção e quantificação satisfatórios As análises dos sangues dos animais tratados para construção da curva das alterações dos níveis sanguíneos de 6-MMPr ao longo do tempo mostrou diferença no perfil da curva cinética de ratas grávidas e não grávidas. Enquanto, nas ratas grávidas resultou em sinais do nucleosídeo apenas na matriz papa de hemácias a partir de 90 minutos pós-tratamento, apresentando pico de concentração em 180 minutos, nas ratas não grávidas resultou em sinais do nucleosídeo apenas na matriz papa de hemácias a partir de 210 minutos pós-tratamento, apresentando pico de concentração em 240 minutos. Os resultados também evidenciaram que não houve passagem transplacentária detectável do nucleosídeo em 120 e 1440 minutos após a mãe receber uma dose equivalente a 15 mg/kg, sugerindo que a 6-MMPr não é biodisponível no compartimento fetal e inviabilizando o seu uso como antiviral no tratamento de infecções por vírus Zika.