Novas perspectivas de fármacos com propriedade tripanocida: estudos biológicos de compostos heterocíclicos

Abstract

Os compostos mesoiônicos são moléculas não aromáticas planas, pertencentes à classe das betaínas, os quais apresentam um grande número de atividades biológicas incluindo antibacteriana, anti-inflamatória e anti-protozoária. A despeito do potencial quimoterápico destes compostos, estudos destas moléculas contra o Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença de Chagas, ainda são incipientes. No presente trabalho nós avaliamos as atividades tripanocida e citotóxica dos mesoiônicos MECPYR-04, MEC-02, MC-01 e MC-02. Nossos resultados demonstraram que todos os compostos inibiram o crescimento de formas epimastigotas e causaram decréscimo da viabilidade celular em tripomastigotas. Estes compostos também foram efetivos em inibir a infecção de macrófagos e diminuir a viabilidade das formas amastigotas. MECPYR-04 foi o mais efetivo contra todas as formas evolutivas do parasito, entretanto também apresentou alta toxicidade para células de mamíferos, enquanto MEC02, MC-01 e MC-02 apresentaram baixa toxidade em células de mamíferos e alta seletividade para os parasitas. Apenas MEC-02 e MECPYR-04 aumentaram a produção de NO em macrófagos quando comparados com o controle, sugerindo um potencial imunomodulatório destes compostos. Com objetivo de analisar os efeitos de MEC02, MC-01 e MC-02 sobre a integridade da membrana plasmática e o potencial de membrana mitocondrial, células tratadas e controles foram submetidas a marcação com iodeto de propidio e rodamina 123 respectivamente, e analisadas por microscopia confocal. Nenhuma diferença significativa na integridade da membrana foi observada em células tratadas. Estes achados foram confirmados pela microscopia eletrônica de varredura. Apenas MC-01 e MC02 foram capazes de induzir alterações no potencial de membrana mitocondrial como observado por microscopia confocal e citometria de fluxo. Análise ultraestrutural revelou apenas pequenas alterações em formas tripomastigotas tratadas com MEC-02. Por outro lado, células tratadas com MC-01 e MC-02 apresentaram drástico inchaço da mitocôndria com desorganização ou perda do material da matriz mitocondrial, sugerindo que esta estrutura seja o alvo de ação de MC-01 e MC-02. Todos estes resultados apontam MEC-02, MC-01 e MC02 como candidatos a fármacos contra a doença de Chagas .