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ROSUVASTATINA COMO ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA NO DANO COGNITIVO DECORRENTE DA MALÁRIA CEREBRAL EXPERIMENTAL
Fernandes, Tamires da Cunha | Fecha del documento:
2020
Afiliación
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Resumen en portugues
A malária é uma doença infecciosa parasitária de abrangência mundial. A Malária Cerebral (MC) é a complicação mais grave e letal da infecção desencadeada pelo Plasmodium falciparum. Esse quadro grave, consequente da adesão de hemácias parasitadas e não parasitadas, além de leucócitos, nos capilares cerebrais, leva a inflamação, produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (NOS), além da disfunção da barreira hematoencefálica (BHE), ativação de astrócitos e de microglia, levando ao desenvolvimento de danos celulares irreversíveis, culminando com o dano cognitivo. As estatinas estão se tornando cada vez mais alvos de pesquisas farmacológicas. Apesar de comumente usados para o controle de dislipidemias e doenças cardiovasculares, evidências crescentes têm demonstrado que, devido a ação anti-inflamatória, antioxidante e anti-excitotóxica neuronal esses fármacos poderiam ser capazes de modular a neuroinflamação. O presente estudo esteve focado na avaliação, em particular da rosuvastatina, que já demonstrou efeito anti-inflamatório em quadros de doenças infecciosas sistêmicas e proteção em modelos experimentais de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson. Avaliamos o efeito da rosuvastatina na reversão do dano cognitivo consequente da MC, focando na neuroinflamação e na sinalização celular associada aos processos mnemônicos. Para isso, camundongos machos C57BL/6 (L. 025/2015) foram previamente inoculados com P. berghei ANKA (PbA). A partir dos primeiros sintomas de MC, foi realizado o tratamento com rosuvastatina (10-20 mg/kg v.o.). Para a análise cognitiva, os animais foram tratados em conjunto com o antimalárico cloroquina (25 mg/kg v.o.) do sexto ao décimo segundo dia pós infecção. O tratamento com rosuvastatina não reduziu a carga parasitária, o desenvolvimento de malária grave e a mortalidade dos animais, porém reverteu o desenvolvimento de dano cognitivo nos animais infectados tratados com 10 mg/kg em conjunto com a cloroquina. Ainda foram avaliados aspectos condizentes com a neuroinflamação e neurodegeneração. O tratamento com rosuvastatina foi capaz de reverter significativamente níveis séricos e teciduais de IFN-γ e de TNF-α frente à infecção, além de diminuir os níveis de MPO, subprodutos da nitrosilação de proteínas e peroxidação lipídica (3-nitrotirosina e 4-hidroxinonenal, respectivamente). O tratamento com rosuvastatina preveniu a disfunção da BHE, verificado pelo extravasamento do corante Azul de Evans, bem como os perfis de microgliose, através da expressão de Iba 1, e astrogliose, através da marcação de GFAP e S100β. Verificamos que a infecção com PbA promoveu um desbalanço das funções sinápticas a partir de uma alta expressão de PSD-95 e sinaptofisina, proteínas pós e pré-sinápticas, que foi revertido por rosuvastatina, bem como a alta fosforilação de Erk 1/2. Assim, nota-se que rosuvastatina desempenhou papel neuroprotetor e anti-inflamatório frente à MC, prevenindo as sequelas cognitivas a partir da prevenção do surgimento do dano tecidual, oferecendo sustentação para estratégias terapêuticas frente à disfunção neurocognitiva
Resumen en ingles
Malaria is a worldwide infectious parasitic disease. Cerebral Malaria (CM) is the most serious and lethal complication of infection caused by Plasmodium falciparum. The adhesion of parasitized and non-parasitized erythrocytes and leukocytes in the cerebral capillaries leads to inflammation, reactive oxygen species (ROS) and nitrogen (NOS) production, as well as the blood-brain barrier (BBB) breakdown, astrogliosis and microgliosis, which leads to irreversible cellular damage and cognitive impairment. Statins are increasingly targeted by pharmacological research. Despite commonly has being used for dyslipidemias and cardiovascular diseases, increasing evidences has shown that due to anti-inflammatory, antioxidant and anti-excitotoxic effects these drugs could be able to modulate neuroinflammation. The present study focused on the evaluation, in particular of rosuvastatin, which has already demonstrated an anti-inflammatory effect in cases of systemic infectious diseases and protection in experimental models of neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's and Parkinson's. We evaluated the effect of rosuvastatin in reversing cognitive impairment resulting from CM, focusing on neuroinflammation and cell signaling associated with mnemonic processes. For this, male C57BL/6 mice (L. 025/2015) were previously inoculated with P. berghei ANKA (PbA). From the first symptoms of CM, treatment with rosuvastatin (10-20 mg/kg o.) was performed. For the cognitive analysis, the animals were treated together with the chloroquine antimalarial (25 mg/kg o.) from the sixth to the twelfth day after infection. Treatment with rosuvastatin did not reduce the parasitic burden, the development of severe malaria and the mortality of the animals, but reversed the development of cognitive damage in infected animals treated with 10 mg/kg in conjunction with chloroquine. Aspects consistent with neuroinflammation and neurodegeneration were also evaluated. Treatment with rosuvastatin was able to significantly reverse serum and tissue levels of IFN-γ and TNF α against infection, in addition to decreasing levels of MPO, protein nitrosylation by products and lipid peroxidation (3-nitrotyrosine and 4-hydroxynonenal, respectively). The treatment with rosuvastatin prevented BBB dysfunction, verified by the leakage of Evan’s Blue dye, as well as the microgliosis profiles, through the expression of Iba-1, and astrogliosis, through the GFAP and S100β marking. We found that PbA infection promoted an imbalance of synaptic functions based on a high expression of PSD-95 and synaptophysin, post and pre-synaptic proteins, which was reversed by rosuvastatin, as well as high phosphorylation of Erk 1/2. Thus, it is noted that rosuvastatin played a neuroprotective and anti-inflammatory role against CM, preventing cognitive sequelae from preventing the onset of tissue damage, offering support for therapeutic strategies in the face of neurocognitive dysfunction
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