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ESTUDO DE FATORES NEUROINFLAMATÓRIOS ASSOCIADOS À LESÃO NEURONAL E INFLAMAÇÃO NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL NA INFECÇÃO POR HTLV-1
Freitas, Nicole Lardini | Fecha del documento:
2021
Autor
Director
Co-director
Afiliación
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Resumen en portugues
Na infecção por HTLV-1, a maioria dos indivíduos evolui de forma assintomática e somente 1% a 5% desenvolve um processo inflamatório no sistema nervoso central (SNC), de caráter progressivo, que promove a morte de neurônios e compromete a função motora, denominado mielopatia associada ao HTLV-1/paraparesia espástica tropical (HAM/TSP). No entanto, a patogênese da HAM/TSP ainda não é totalmente compreendida, e a definição de marcadores de neuroinflamação possibilitaria um melhor acompanhamento dos indivíduos. Por isso, este estudo teve como objetivo quantificar fatores associados aos processos neuroinflamatórios no soro e no líquido cefalorraquidiano (LCR) de portadores assintomáticos (ACs) (n=13), de pacientes com HAM/TSP (n=20), e de indivíduos não infectados (n=9), dentre eles: VILIP-1, BDNF, TGF-β1, VEGF, IL-6, sTREM-1, sTREM-2, β-NGF, IL-18, TNF-, sRAGE, e fractalkina. Para tal, foi usado um ensaio multiplex com esferas magnéticas e leitura do ensaio por citometria de fluxo. Os resultados foram avaliados em função de dados prévios do LCR, tais como marcadores de neuroinflamação, incluindo pleocitose, neopterina, quimiocinas e concentração de proteínas totais; marcadores de morte neuronal, incluindo a proteína Tau e as cadeias do neurofilamento leve (NfL) e pesada; além da carga proviral e da velocidade de progressão da HAM/TSP. Foi observado que BDNF estava aumentado no soro de ACs em relação a indivíduos não infectados. Foi observado um aumento de fractalkina no soro de pacientes com HAM/TSP, o que pode estar associado com a maior expressão de IFN-γ nestes indivíduos. Por outro lado, TGF-β1 foi reduzido no LCR de indivíduos infectados por HTLV 1, independentemente do estado neurológico, possivelmente como resultado de processos neurodegenerativos ativos ou insidiosos. A concentração de β-NGF no soro de pacientes com HAM/TSP foi mais elevada em indivíduos com níveis normais de NfL, independentemente da carga proviral, indicando que este aumento não está diretamente associado ao controle da infecção na periferia. Pacientes com HAM/TSP e neuroinflamação ativa, indicada por índices de razão LCR/soro de neopterina ≥ 1 e de CXCL10 ≥ 2, apresentaram níveis reduzidos de fractalkina no soro. Contudo, os níveis de fatores neuroinflamatórios avaliados no LCR e soro não se mostraram associados à velocidade de progressão da HAM/TSP. Pacientes com HAM/TSP com sinais de inflamação ativa do SNC apresentaram níveis mais altos de IL-18 no LCR, que correlacionaram com marcadores de inflamação, morte neuronal, e de permeabilidade da barreira hematoencefálica, sugerindo o envolvimento de mecanismos mediados por inflamassomas no desenvolvimento da HAM/TSP.
Resumen en ingles
In HTLV-1 infection, most individuals remain as asymptomatic carriers (ACs) and only 1% to 5% develop a progressive inflammatory process in the central nervous system (CNS), resulting in the death of neurons and the compromise of the motor function, named HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP). However, HAM/TSP pathogenesis is still not completely understood, and the definition of neuroinflammation biomarkers would enable better monitoring of individuals. Therefore, this study aimed to quantify factors associated with neuroinflammation. Serum and cerebrospinal fluid (CSF) samples from ACs (n=13), HAM/TSP patients (n=20), and uninfected individuals (n=9) were used in the quantification of VILIP-1, BDNF, TGF-β1, VEGF, IL-6, sTREM-1, sTREM-2, β-NGF, IL-18, TNF-, sRAGE, and fractalkine. Thus, a multiplex assay using magnetic beads and data acquisition by flow cytometry was used. The results were evaluated according to previous CSF data, such as neuroinflammation markers, including pleocytosis, neopterin, chemokines and total protein concentration; biomarkers of neuronal death, including Tau protein and neurofilament light (NfL) and heavy chains; in addition to HTLV-1 proviral load and the speed of HAM/TSP progression. It was observed that BDNF was increased in the serum of ACs compared to uninfected individuals. Fractalkine was increased in the serum of HAM/TSP patients, which was likely associated with increased IFN-γ expression in these individuals. On the other hand, TGF-β1 was reduced in the CSF of HTLV-1 infected individuals, regardless of the neurological status, as a possible result of active or insidious neurodegeneration. Serum concentration of β NGF in HAM/TSP patients was higher in patients with normal NfL levels, regardless of their proviral load, indicating that this increase was not directly associated with infection control in the periphery. HAM/TSP patients with active neuroinflammation, as shown by CSF/serum ratios of neopterin ≥ 1 and of CXCL10 ≥ 2, had reduced serum fractalkine levels. However, the levels of neuroinflammatory factors assessed in CSF and serum samples were not associated with the speed of HAM/TSP progression. HAM/TSP patients with signs of active CNS inflammation had higher CSF levels of IL-18, which correlated with markers of inflammation, neuronal death, and blood-brain barrier permeability, suggesting the involvement of inflammasome-mediated mechanisms in HAM/TSP development.
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