Papel da autofagia da célula hospedeira no controle da carga bacilar em pacientes multibacilares e na patogênese da reação tipo 1 na hanseníase

Abstract

As reações hansênicas são episódios inflamatórios agudos que podem contribuir para o incremento do dano neural, contribuindo para a ocorrência de deformidades e incapacidades permanentes. O entendimento das vias moleculares relacionadas ao estabelecimento dos episódios reacionais é fundamental para o desenvolvimento de estratégias que possam efetivamente controlar a reação. O interferon-gama (IFN-γ) é uma citocina chave para o estabelecimento da reação tipo 1 (T1R) e está associado à indução de autofagia, um mecanismo de homeostase celular associado com o controle da carga bacilar em macrófagos infectados com Mycobacterium leprae. No presente trabalho, avaliamos a modulação da via de autofagia em células estimuladas por M. leprae na presença ou ausência de IFN-γ. Observamos que o tratamento com IFN-γ promoveu ativação da autofagia e aumentou a expressão de genes relacionados à formação de fagossomos e vias lisossomais. IFN-γ aumentou a secreção de interleucina 15 (IL-15) em células THP-1 estimuladas por M. leprae em um processo associado à ativação da autofagia. Também observamos maior expressão do gene IL15 em pacientes multibacilares (MB) que posteriormente desenvolveram T1R durante o acompanhamento, quando comparados aos pacientes MB que não desenvolveram a reação. Foram observados 13 genes comuns compartilhados entre células de lesão de pele de pacientes T1R e macrófagos THP-1 tratados com M. leprae e IFN-γ. Entre esses genes, a expressão de TPR (―translocated promoter region‖) aumentou significativamente em células T1R quando comparadas às células de pacientes MB. A identificação da autofagia como fator importante durante o estabelecimento das formas resistentes e suscetíveis abre portas para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas de controle da doença através da modulação do fluxo autofágico. Estratégias direcionadas à célula hospedeira, têm sido descritas com relativo sucesso e, a utilização de um fármaco capaz de modular o fluxo autofágico na célula hospedeira, pode ser promissor. Desse modo, avaliamos o papel do verapamil, um bloqueador de canal de cálcio, na indução de autofagia na célula hospedeira e controle da carga bacilar. Vimos que o fármaco induziu a formação de autofagossomos nos macrófagos primários e da linhagem THP-1, bem como, contribuiu para a redução da viabilidade do bacilo em macrófagos THP-1 infectados. Em conjunto, nossos resultados indicam que o IFN-γ é uma citocina chave na imunopatogênese do T1R e está diretamente associado ao controle da carga bacilar em pacientes com hanseníase, possivelmente através da modulação da via autofágica na célula hospedeira, o que contribui para o controle da carga bacilar e que, fármacos com ação pró-autofágica podem ser avaliados como adjuvantes ao esquema poliquimioterápico