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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/55234
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RESPOSTA TERAPÊUTICA NA MALÁRIA POR PLASMODIUM VIVAX: VARIABILIDADE GENÉTICA DE ENZIMAS METABOLIZADORAS DA PRIMAQUINA E O CLEARANCE DE GAMETÓCITOS
Salazar, Yanka Evellyn Alves Rodrigues | Data do documento:
2022
Autor(es)
Orientador
Coorientador
Membros da banca
Afiliação
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil
Resumo
A cura radical da malária causada por P. vivax requer a administração de cloroquina (CQ) e primaquina (PQ) para eliminação dos estágios do parasito que permanecem na circulação sanguínea e nos hepatócitos. A PQ é o único medicamento utilizado para eliminar os estágios latentes do parasito no fígado, os hipnozoítos. No entanto, a metabolização da PQ pode variar de acordo com o background genético do indivíduo, visto que enzimas do complexo citocromo P450 (CYP450) são responsáveis pela metabolização de antimaláricos e outras drogas. A CYP2D6 é a principal enzima envolvida na metabolização da PQ e, a NADPH-citocromo P450 redutase (POR) é responsável pela transferência de elétrons que possibilita a funcionalidade adequada das CYPs. O gene destas enzimas é altamente polimórfico, o que pode interferir na metabolização de antimaláricos, ocasionando falha terapêutica. Apesar de estudos anteriores já terem apresentado dados que a CYP2D6 e POR estão envolvidas no clearance de gametócitos de P. falciparum, não há estudos publicados que investigaram o papel destas enzimas no clearance de gametócitos de P. vivax. Dessa forma, o objetivo deste estudo é avaliar a influência de polimorfismos em CYP2D6 e POR na atividade da PQ sobre os gametócitos de P. vivax. Para isso foi realizada a genotipagem de CYP2D6 e POR, bem como a análise da variação do número de cópias de CYP2D6. Além disso, avaliamos a concentração plasmática de PQ nos indivíduos 72 horas após o início do tratamento. Neste estudo a prevalência de indivíduos com atividade reduzida de CYP2D6 foi de 32%, enquanto 35% apresentaram mutação em POR. Apesar do status de CYP2D6 não ter demonstrado associação com o clearance de gametócitos, indivíduos com mutação em POR apresentaram menor redução de gametócitos no terceiro dia de tratamento quando comparados com indivíduos sem mutação (P = 0,02 – Modelo linear generalizado). Estes dados reforçam a hipótese de que a variabilidade genética de POR é um fator determinante para a manutenção da densidade de gametócitos em P. vivax. Além disso, indivíduos com o fenótipo de metabolização nula de CYP2D6 (gPM) apresentaram maiores concentrações de PQ e clearance reduzido de gametócitos em 72 horas. Em conjunto, nossos achados reforçam a necessidade da realização de mais estudos relacionando fatores farmacogenéticos à manutenção da densidade de gametócitos, buscando determinar novos esquemas terapêuticos personalizados para reduzir a transmissão da malária.
Resumo em Inglês
The radical cure of malaria caused by P. vivax requires the administration of chloroquine (CQ) and primaquine (PQ) to eliminate the stages of the parasite that remain in the bloodstream and in the hepatocytes. PQ is the only drug used to eliminate the latent stages of the liver parasite, the hypnozoites. However, PQ metabolism may vary according to the individual's genetic background since enzymes of the cytochrome P450 (CYP450) complex are responsible for the metabolism of antimalarials and other drugs. CYP2D6 is the main enzyme involved in the metabolism of PQ, and NADPH-cytochrome P450 reductase (CPR) is responsible for the electron transfer that enables the proper functionality of CYPs. The gene for these enzymes is highly polymorphic, which can interfere with the metabolism of antimalarials, causing therapeutic failure. Although previous studies have already presented data that CYP2D6 and CPR are involved in P. falciparum gametocyte clearance, there are no published studies that investigated the role of these enzymes in P. vivax gametocyte clearance. Thus, the aim of this study is to evaluate the influence of CYP2D6 and CPR polymorphisms on PQ activity on P. vivax gametocytes. For this, the genotyping of CYP2D6 and CPR was performed, as well as the analysis of the variation in the number of copies of CYP2D6. In addition, we evaluated the plasma concentration of PQ in the subjects 72 hours after the start of treatment. In this study, the prevalence of individuals with reduced CYP2D6 activity was 32%, while 35% had a POR mutation. Although CYP2D6 status was not associated with gametocyte clearance, subjects with CPR mutation had a lower reduction in gametocytes on the third day of treatment when compared with subjects without mutation (P = 0.02 – Generalized linear model). These data reinforce the hypothesis that the genetic variability of CPR is a determining factor for the maintenance of gametocyte density in P. vivax. In addition, subjects with the CYP2D6-null metabolizing (gPM) phenotype had higher PQ concentrations and reduced gametocyte clearance at 72 hours. Together, our findings reinforce the need for further studies relating pharmacogenetic factors to the maintenance of gametocyte density, seeking to determine new personalized therapeutic regimens to reduce malaria transmission.
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