Inibição combinada do receptor AT1 e produtos finais de glicação avançada na nefropatia diabética

Abstract

O diabetes mellitus (DM) é um grande problema de saúde pública, que afeta cerca de 463 milhões de pessoas no mundo e pode alcançar 700 milhões de pessoas até 2045. A nefropatia é uma das complicações microvasculares do diabetes e a maior causa de insuficiência renal. Uma vez que a ativação do receptor AT1 pela angiotensina II causa vasoconstrição da artéria aferente, e que o acúmulo de produtos finais de glicação avançada (AGEs) causam glicotoxicidade intracelular de células mesangiais, podocitárias e tubulares, foi avaliado se o tratamento combinado de olmersatana (OLM) e piridoxamina (PYR) é capaz de melhorar a nefropatia diabética quando comparado aos tratamentos isolados. Para isto, o diabetes mellitus experimental foi induzido em 50 camundongos C57BL/6 pela administração de estreptozotocina (50 mg/kg/dia via intraperitoneal por 5 dias). Os animais foram divididos em cinco grupos: controle, diabéticos, diabéticos tratados com OLM (20 mg/Kg/dia), diabéticos tratados com PYR (400 mg/Kg/dia) e diabéticos tratados com OLM e PYR (20 mg/Kg/dia e 400 mg/Kg/dia, respectivamente) Os tratamento durou 16 semanas. Como resultado, os camundongos que receberam STZ desenvolveram hiperglicemia e doença renal, diminuição de peso, poliúria, polidipsia, polifagia, e albuminúria, além de aumento de frutosamina, ferro, uréia e fosfatase alcalina na urina, diminuição da atividade de catalase no rim e aumento de excreção dos AGEs na urina. Histologicamente, houve aumento de área glomerular e do espaço de Bowman. O tratamento com OLM atenuou a albuminúria e atenuou o declínio da função renal, uma vez que o OLM melhorou a polidipsia, polifagia, poliúria, marcadores bioquímicos de disfunção renal e parâmetros histológicos, apesar de não apresentar ação sobre a fosfatase alcalina, uréia, ferro, frutosamina e ácido úrico. O tratamento isolado com PYR melhorou a maioria dos parâmetros alterados pela doença, entre eles a ingestão alimentar, ingestão hídrica, volume urinário, creatinina sérica, excreção de albumina na urina, ACR, AGEs no tecido renal e urina, ureia na urina e todos os parâmetros morfológicos analisados, contudo sem efeito sobre a fosfatase alcalina, ferro, frutosamina e ácido úrico. O tratamento combinado (PYR e OLM) melhorou a polifagia, polidipsia e poliúria comparado aos animais diabéticos sem tratamento, entretanto não houve diferença comparado a cada tratamento isolado. Os parâmetros histológicos e bioquímicos (creatinina no soro, albumina na urina, ACR e uréia) também apresentaram melhorara em relação aos animais diabéticos sem tratamento, mas não em relação aos animais em tratamento isolado. Tanto PYR quanto OLM não influenciaram a excreção de AGEs na urina. Esses dados nos levam a concluir que o tratamento combinado não ofereceu efeitos benéficos adicionais quando comparado aos tratamentos isolados, e que o tratamento que mais ofereceu benefícios foi o tratamento isolado com PYR nos parâmetros metabólicos, morfológicos e de função renal