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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/52993
DETERMINANTES IMUNOGENÉTICOS PARA TUBERCULOSE
Polimorfismo de nucleotídeo único
Teste cutâneo da tuberculina
CD14
NOD2
Receptores Toll-Like
Fator de necrose tumoral
Single nucleotide polymorphism
Tuberculin skin test
CD14
NOD2
Toll-like receptor
Tumor necrosis factor
Angulo, Juan Manuel Cubillos | Data do documento:
2022
Autor(es)
Orientador
Afiliação
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Resumo
Estima-se que aproximadamente um quarto da população global está infectada com Mycobacterium tuberculoses (Mtb). Polimorfismos genéticos do hospedeiro podem ser importantes na determinação da suscetibilidade à infecção Mtb, porém seu papel não é totalmente compreendido. No presente estudo, em uma coorte de contatos próximos de pacientes com TB pulmonar confirmados microbiologicamente atendidos em ambulatório de referência de TB no Rio de Janeiro, identificamos potenciais biomarcadores genéticos de suscetibilidade à infecção (conversão do teste tuberculínico (TST)) por Mtb e desenvolvimento de TB ativa, de forma prospectiva e retrospectiva. Ambos os estudos foram realizados em contatos de casos de TB pulmonar confirmados microbiologicamente em laboratórios de referência, no Rio de Janeiro. No estudo prospectivo estudamos diferentes “single nucleotide polymorphims” (SNPs) como fatores de risco para conversão do TST e desenvolvimento de TB: TLR2 (rs5743708), TLR4 (rs4986791), TNFA (rs361525), IFNG (rs2430561), IL1B (rs1143627). Entre os 526 participantes, 60 tiveram conversão no TST e 44 desenvolveram TB ativa durante o acompanhamento. Na análise de regressão multivariada observou-se que os SNPs em genes TLR4 (odds ratio [OR]: 62,8, intervalo de confiança de 95% [IC 95%]: 7,5–525,3) e TNFA (OR: 4,2, IC 95%: 1,9–9,5) foram independentemente associados à conversão no TST. No segundo estudo retrospectivo, 7 SNPs adicionais foram testados para associação com positividade do TST: genes candidatos IFI16-PYHIN1-AIM2 (rs1101998, rs1633256, rs866484), IFIT5 (rs59633641, rs10887959), IFIT1 (rs304478, rs304498) e IRF7 (rs11246213). No estudo retrospectivo foram examinados 482 contatos, dos quais 296 contatos apresentaram TST positivo. Em um modelo multivariável, observamos que no modelo recessivo o SNP PYHIN1-IFI16-AIM2 rs1101998 (OR ajustado [aOR] = 2,90; IC 95% = 1,24-6,78; p = 0,014) e rs1633256 (aOR = 10,1; IC 95% = 2,20-46,28; p = 0,003) foram associados a um risco aumentado de reatividade no TST. Finalmente, realizamos uma revisão sistemática para avaliar a associação entre todos os SNPs relatados de CD14 e NOD2 e a ocorrência de TB, e como essa associação pode diferir em populações étnicas distintas. Foram incluídos, 13 estudos que preencheram os critérios de seleção. Destes, 9 foram investigados do gene CD14 e em 6 foi relatada uma associação significativa entre o alelo T e os genótipos TT do SNP rs2569190 e aumento do risco de TB. Ademais, em 4 estudos foram relatadas relações entre os SNPs do gene NOD2 e a TB, e destes, foram observadas associações significativas de rs1861759 e rs7194886 com maior risco de TB em uma população chinesa Han em 2 estudos. Os resultados sugerem associações entre polimorfismos dos genes da imunidade e as probabilidades de infecção e/ou adoecimento por Mtb. No intuito de promover conhecimento sobre fatores imunogenéticos em TB na presente análise, foram apresentadas associações entre polimorfismos de genes relacionados à imunidade e as probabilidades de infecção e/ou adoecimento por Mtb.
Resumo em Inglês
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection affects approximately a quarter of the global population. Host genetic polymorphisms may be important in determining susceptibility to Mtb infection, but their role is not fully understood. In a first study, different SNPs were tested as risk factors for tuberculin skin test (TST)conversion and development of Tuberculosis (TB): TLR2 (rs5743708), TLR4 (rs4986791), TNFA (rs361525), IFNG (rs2430561), IL1B (rs1143627). In a second study, seven additional SNPs were tested for association with TT positivity: candidate genes IFI16-PYHIN1-AIM2 (rs1101998, rs1633256, rs866484), IFIT5 (rs59633641, rs10887959), IFIT1 (rs304478, rs730449.8), and IRF7 (rs11246213). Both studies were conducted on contacts of microbiologically confirmed pulmonary TB cases in reference laboratories. Finally, we performed a systematic review to assess the association between CD14 and NOD2 reported polymorphisms and Mtb diseases, and how this association might differ in distinct ethnic populations. In the prospective study, among the 526 participants, 60 had a conversion to TT, and 44 developed active TB during follow-up.Multivariate regression analysis demonstrated that SNPs in TLR4 genes (odds ratio [OR]: 62, 8, 95% confidence interval [95% CI: 7.5–525.3) and TNFA (OR: 4.2, 95% CI: 1.9–9.5) were independently associated with TT conversion. In the retrospective studio outside 482 contacts were examined, of which 296 contacts had positive TT. In a multivariate model, we observed in the recessive model that PYHIN1-IFI16-AIM2 rs1101998 (adjusted OR [aOR] = 2.90; 95% CI = 1.24-6.78; p = 0.014) and rs1633256 (aOR = 10, 1; 95% CI = 2.20-46.28; p = 0.003) were associated with an increased risk of TT positivity. In the systematic review, thirteen studies met the selection criteria. Of these, nine investigated CD14 SNPs and six reported a significant association between the T allele and the TT genotypes of SNP rs2569190 and increased risk of Mtb disease. In addition, four studies reported data finding the relationship between NOD2 SNPs and Mtb disease risk, with two reporting significant associations of rs1861759 and rs7194886 and increased risk of Mtb disease in a Han Chinese population. The results suggest associations between immunity-related genes polymorphisms and the probabilities of Mtb infection. This study contributes to the understanding of associations between immunity-related genes polymorphisms and the probabilities of Mtb infection.
Palavras-chave
Mycobacterium tuberculosisPolimorfismo de nucleotídeo único
Teste cutâneo da tuberculina
CD14
NOD2
Receptores Toll-Like
Fator de necrose tumoral
Palavras-chave em inglês
Mycobacterium tuberculosisSingle nucleotide polymorphism
Tuberculin skin test
CD14
NOD2
Toll-like receptor
Tumor necrosis factor
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