Use este identificador para citar ou linkar para este item:
https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/5297
Tipo de documento
DissertaçãoDireito Autoral
Acesso aberto
Coleções
Metadata
Mostrar registro completo
AVALIAÇÃO DO EFEITO GENOTÓXICO DO MEGAZOL
Poça, Katia de Soares | Data do documento:
2005
Título alternativo
Evaluation of the genotoxic potential of MGZAutor(es)
Orientador
Afiliação
Fundação Oswaldo Cruz. Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Resumo
As tripanossomíases americana (doença de Chagas) e africana (doença do sono)
são causadas por protozoários do gênero Trypanosoma, têm como vetores insetos
hematófagos e exibem alta morbidade. As duas tripanossomíases estão entre as doenças
humanas mais negligenciadas porque, em que pese a relevância de ambas em termos de
saúde pública, não foi feito esforço importante para desenvolver medicamentos eficazes
e seguros, principalmente para os estágios mais tardios quando os protozoários atingem
e comprometem órgãos vitais como o coração e o SNC. O megazol (MGZ) é um
derivado nitroimidazólico com potente atividade contra os tripanossomas. O MGZ
poderia ser considerado uma alternativa promissora aos fármacos atualmente
empregados, não fossem os indícios de efeito genotóxico, problema freqüente entre os
derivados nitroimidazólicos. Situado neste contexto, o objetivo deste trabalho foi
reavaliar o potencial genotóxico do MGZ, e iniciar uma série de estudos para verificar
se é possível bloqueá-lo com substâncias antimutagênicas, sem comprometer a eficácia
tripanossomicida. A avaliação da genotoxicidade do MGZ foi realizada com ensaios in
vitro, i.e., indução de aberrações cromossômicas em linfócitos humanos em cultura, e
também in vivo, i.e., indução de micronúcleos em células da medula óssea de
camundongos. No ensaio in vitro, o MGZ aumentou de forma concentração-dependente
(1,41·10-4M, 2,81·10-4M e 5,63·10-4M) a freqüência de células com aberrações
cromossômicas, exibindo as duas maiores concentrações testadas um claro efeito
citotóxico. No teste in vivo, a administração de dose oral única do MGZ a camundongos
Swiss Webster, machos e fêmeas, produziu discreto aumento da freqüência de células
micronucleadas nos três intervalos de tempo pós-tratamento (24, 36 ou 48 horas). Este
discreto efeito clastogênico de doses orais do MGZ não exibiu clara relação de dosedependência. Os resultados obtidos neste trabalho confirmaram que o MGZ é
genotóxico. Os resultados do ensaio in vivo sugerem porém que a biodisponibilidade do
fármaco administrado por via oral é reduzida. A investigação in vitro do antagonismo
da genotoxicidade do MGZ pela vitamina E foi até certo ponto prejudicada pela
acentuada citotoxicidade das concentrações de vitamina E (VTE) empregadas
(2,5·10-6M e 5,0·10-6M). Apesar da pronunciada redução do índice mitótico dos
linfócitos humanos em cultura, os resultados sugeriram que o efeito clastogênico
induzido pelo MGZ 2,81·10-4M foi discretamente atenuado. Os efeitos da VTE, e de
outras substâncias com atividade antioxidante, sobre a genotoxicidade do MGZ precisa
ser melhor estudados antes de conclusões possam ser alcançadas a este respeito.
Resumo em Inglês
American (Chagas disease) and African (sleep sickness) trypanosomiasis are
insect borne diseases caused by Trypanosoma spp protozoa. Despite the high morbidity
and public health importance, both diseases are included among the most neglected
diseases because no effort has been made by the pharmaceutical industry to develop
safer and more effective anti-trypanosoma drugs. No truly effective drug is currently
available for treating the late stages of these diseases in which vital organs such as heart
and brain are severely damaged. Megazol (MGZ) is a nitro-imidazole compound with a
rather potent trypanosomicidal activity. It could be an alternative to currently available
drugs but reports on MGZ-induced genotoxicity have prevented its further development
as trypanosomicidal drug. The present study was undertaken to provide data on the
genotoxic potential of MGZ and to investigate whether it is feasible to attenuate its
mutagenicity, by using antioxidant substances (e.g. vitamin E), without reducing its
therapeutic efficacy. The genotoxicity of MGZ was evaluated in vitro (chromosome
aberrations in human lymphocytes) as well as in vivo (frequency of cells with
micronuclei in the bone marrow tissue of mice). In the in vitro assay, MGZ (1,41·10-4M,
2,81·10-4M e 5,63·10-4M) increased in a concentration-dependent manner the frequency
of cells with chromosome aberrations, showing the two highest concentrations a clear
cut cytotoxic effect. In the in vivo assay, single oral doses of MGZ were administered to
male and female Swiss Webster mice, and bone marrow cells were harvested at 24, 36
and 48 hours after treatment. In all intervals, MGZ caused a slight and non dosedependent increase in the frequency of cells with micronuclei. Taken together, results
from this study are consistent with previous data showing that MGZ is a genotoxic
compound. Results from the in vivo assay, however, suggest that bioavailability of
MGZ given by the oral route is low. In vitro investigation of a possible antagonism of
MGZ-induced genotoxicity by vitamin E (VTE) and other anti-oxidant substances was
to some extent inconclusive because concentrations of VTE (2,5·10-6M e 5,0·10-6M)
used in the experiment were markedly citotoxic. Despite the pronounced reduction of
mitotic index, results suggested that the clastogenic effect of MGZ 2,81·10-4M was
slightly attenuated by VTE. The effects of VTE, and of other substances with antioxidant properties, need to be better studied before conclusions can be drawn on this
topic.
Compartilhar