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CARACTERIZAÇÃO MOLECULAR DAS RECIDIVAS DE PLASMODIUM VIVAX APÓS TRATAMENTO COM ACT: ESTUDO DE POLIMORFISMOS RELACIONADOS À RESISTÊNCIA DO PARASITO E METABOLISMO ALTERADO DE CYP2D6
Condutas Terapêuicas/métodos
Genes/imunologia
Falha terapêutica
CYP2D6
Rodrigues, Danielle Fonseca | Fecha del documento:
2020
Director
Co-director
Miembros de la junta
Afiliación
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Resumen en portugues
Cloroquina (CQ) e primaquina (PQ) permanecem há décadas como o esquema terapêutico recomendado para tratamento radical de infecções por P. vivax, visto que PQ é a única droga comercialmente disponível para atuar contra os hipnozoítos, prevenindo as recaídas. Relatos de falha terapêutica após tratamento com CQ e PQ têm levantado questionamentos a respeito da eficácia desse regime, levando o Ministério da Saúde a uma nova recomendação: terapias combinadas com derivados de artemisinina (ACT) em associação com a PQ. As falhas terapêuticas têm sido associadas tanto a fatores genéticos do hospedeiro, como polimorfismos em CYP2D6 (importante enzima para biotransformação da PQ), quanto a fatores do parasito, como polimorfismos relacionados à redução da suscetibilidade ao tratamento. Nesse contexto, o objetivo do presente trabalho foi avaliar se polimorfismos genéticos em CYP2D6 e nos genes pvcrt-o e pvmdr-1 (ortólogos de genes de Plasmodium falciparum associados à resistência aos antimaláricos) influenciaram a recidiva de indivíduos tratados com diferentes esquemas de antimaláricos. Pacientes recrutados entre 2012 e 2015 para participarem de um estudo de segurança e eficácia de diferentes esquemas terapêuticos realizado em Manaus/AM e Porto Velho/RO foram randomizados em três grupos de tratamento: CQ+PQ; Artesunato, Mefloquina e PQ (AM+PQ); e Arteméter, Lumefantrina e PQ (AL+PQ). Entre 264 pacientes randomizados que atenderam aos critérios de inclusão, 35 apresentaram recidiva (8 em Manaus e 27 em Porto Velho) durante um período de acompanhamento de 63 dias, sendo 10 do grupo CQ+PQ, 12 em AM+PQ e 13 em AL+PQ. Todos os 35 pacientes foram incluídos nas nossas análises. Durante os anos de recrutamento, os municípios em questão foram avaliados como baixo (Manaus) e médio risco de infecção (Porto Velho), sugerindo baixa probabilidade de reinfecção durante o período de acompanhamento. O tempo de recidiva clínica foi similar entre os grupos de tratamento (mediana de 49 dias em CQ+PQ, 56 dias em AL+PQ e 58 dias em AM+PQ, p-value = 0,495). Dez entre 27 pacientes testados apresentaram DNA de P. vivax detectável por PCR em tempo real antes do reaparecimento dos sintomas (3 em 9 do grupo CQ+PQ, 4 em 8 tratados em AM+PQ e 3 em 10 tratados com AL+PQ). Episódios de recrudescência (recidiva até 42 dias) foram identificadas em 6 episódios (60%) no grupo CQ+PQ e 4 (33%) no grupo AM+PQ. Em média, 85% das recidivas sintomáticas em todos os grupos de tratamento foram classificadas como idênticas ou similares à infecção inicial, o que diverge dos dados da literatura que apontam elevada frequência de recaídas heterólogas em indivíduos de área endêmica. Além disso, infecções múltiplas foram mais frequentes entre os episódios de recidiva (40% vs 17% das infecções iniciais, p-value = 0,013), corroborando trabalhos que demonstram alta diversidade genética das infecções. Nesse estudo, o fenótipo de CYP2D6 não influenciou o intervalo entre o episódio inicial e a recidiva dos pacientes, no entanto, de 9 indivíduos (25,7%) preditos como metabolizadores nulos/lentos, 6 foram tratados com AM+PQ, indicando que a mutação em CYP2D6 deve influenciar principalmente o tratamento com a combinação AM+PQ. Por fim, amplificações de número de cópias gênicas (CNV) de pvmdr-1 e pvcrto não foram observadas, com exceção de um isolado de P. vivax, cuja amplificação de pvcrt-o foi observada na infecção inicial de paciente do grupo AM+PQ. Em suma, polimorfismos na CYP2D6 e sua implicação no tratamento com AM+PQ para P. vivax, que será administrado nos próximos anos no Brasil, merecem ser investigados. A elevada frequência de recidivas homólogas levanta a hipótese de uma resposta imune individual dos pacientes ineficaz na modulação da susceptibilidade dos parasitos presentes na infecção. Essas investigações precisam ser consideradas para monitoramento dos novos esquemas recomendados no Brasil, bem como de otimizações futuras que possam ser implementadas.
Resumen en ingles
Chloroquine (CQ) and primaquine (PQ) have remained for decades as the recommended therapeutic regimen for radical treatment of P. vivax infections, since PQ is the only commercially available drug to act against hypnozoites, preventing relapses. Reports of therapeutic failure after treatment with CQ and PQ raise questions about the efficacy of this regimen, leading the Brazilian Ministry of Health to a new recommendation: artemisinin-based combination therapies (ACT) with PQ. Therapeutic failures have been associated with both host genetic factors, such as polymorphisms in CYP2D6 (an important enzyme for PQ biotransformation), as well as parasite factors, such as polymorphisms related to reduced susceptibility to treatment. In this context, the aim of this study was to evaluate whether genetic polymorphisms in CYP2D6 and in pvcrt-o and pvmdr-1 genes (Plasmodium falciparum orthologous genes related with antimalarials resistance) influenced the recurrence of individuals treated with different antimalarial regimens. Patients recruited between 2012 and 2015 to participate in a safety and efficacy study of different therapeutic regimens conducted in Manaus/AM and Porto Velho/RO were randomized into three treatment groups: CQ+PQ; Artesunate, Mefloquine and PQ (AM+PQ); and Artemether, Lumefantrine and PQ (AL+PQ). Among 264 randomized patients who met the inclusion criteria, 35 presented recurrence (8 in Manaus and 27 in Porto Velho) during a follow-up period of 63 days, 10 of the CQ+PQ group, 12 in AM+PQ and 13 in AL+PQ. All 35 patients were included in our analyses. During the recruitment years, the municipalities were evaluated as low (Manaus) and medium risk of infection (Porto Velho), suggesting low probability of reinfection during the follow-up period. The time of clinical recurrence was similar between the treatment groups (median of 49 days in CQ+PQ, 56 days in AL+PQ and 58 days in AM+PQ, p-value = 0.495). Among 27 patients from Porto Velho, ten of them had P. vivax DNA detectable by real-time PCR before the reappearance of symptoms (3 in 9 in the CQ+PQ group, 4 in 8 treated using AM+PQ and 3 in 10 treated with AL+PQ). Recrudescence episodes (relapse up to 42 days) were identified in 6 episodes (60%) in the CQ+PQ group and 4 (33%) in the AM+PQ group. On average, 85% of symptomatic recurrence in all treatment groups were classified as identical or similar to the initial infection, which differs from the literature data that indicate a high frequency of heterologous relapses in individuals from endemic areas. In addition, multiple infections were more frequent among recurrence episodes (40% vs. 17% of initial infections, p-value = 0.013), corroborating studies that demonstrate high genetic diversity of P. vivax infections. In this study, the CYP2D6 phenotype did not influence the interval between the initial episode and the recurrence of patients, however, among 9 patients (25.7%) predicted as null/slow metabolisers, 6 were treated with AM+PQ, indicating that the CYP2D6 mutation should mainly influence treatment with the AM+PQ. Finally, copy number variation (CNV) of pvmdr-1 and pvcrt-o genes were not observed, except for an isolate of P. vivax, whose amplification of pvcrt-o was observed in the initial infection of a patient treated in AM+PQ group. In conclusion, polymorphisms in CYP2D6 and its implication in the treatment with AM+PQ for P. vivax, which will be administered in the coming years in Brazil, deserve to be investigated. The high frequency of homologous recurrences raises the hypothesis of an individual immune response of patients ineffective in modulating the susceptibility of parasites present in infection. These investigations need to be considered for monitoring the new schemes recommended in Brazil, as well as future optimizations that can be implemented.
DeCS
Plasmodium vivax/efeitos de fármacosCondutas Terapêuicas/métodos
Genes/imunologia
Falha terapêutica
CYP2D6
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