Avaliação do papel do 12-HETE na ativação de células endoteliais na infecção pelo vírus da dengue

Abstract

A dengue é uma doença viral infecciosa que atinge aproximadamente 390 milhões de pessoas por ano. Uma das principais características da fisiopatologia da dengue grave é o aumento da permeabilidade vascular, que pode levar ao choque hipovolêmico. Sabe-se que durante a infecção, há intensa liberação de mediadores próinflamatórios, o que intensifica o processo inflamatório e a resposta do hospedeiro, ocasionando a ativação e disfunção do endotélio vascular e consequentemente no extravasamento de fluidos e proteínas. O ácido hidroxieicosatetraenóico (12-HETE) é um dos produtos do metabolismo do ácido araquidônico, produzido principalmente pela enzima plaquetária 12-lipoxigenase. O 12-HETE participa de processos patológicos e do aumento da permeabilidade endotelial, e isso tornou esse mediador um fator de significância clínica nos últimos anos. Sendo assim, nossa hipótese é que o 12-HETE liberado durante a infecção do vírus da dengue é capaz de ativar o endotélio, levando ao aumento da permeabilidade endotelial e à liberação de mediadores inflamatórios Os níveis séricos de 12-HETE e tromboxano B2 foram quantificados em pacientes com dengue, e observou-se maiores níveis de 12-HETE em comparação aos voluntários saudáveis. Demonstramos através de um ensaio de permeabilidade in vitro que o 12-HETE é capaz de induzir o aumento da permeabilidade endotelial, e através das técnicas de imunofluorescência e citometria de fluxo, que esse eicosanoide modula a presença da proteína de junção VE-caderina nas células endoteliais. Além disso, o 12-HETE foi capaz de induzir a produção e liberação da citocina IL-6, e não induziu a morte das células endoteliais. Observamos também que o plasma de pacientes com dengue levou ao aumento da permeabilidade da monocamada de células endoteliais, o que foi revertido pelo bloqueio do receptor BLT2, pelo qual o 12-HETE possui alta afinidade, e esse processo pode ser mediado pela presença de VE-caderina. Assim, conclui-se que o 12-HETE ativa as células endoteliais e que o mesmo contribui na fisiopatologia da dengue. Dessa forma, a melhor compreensão dos mecanismos moleculares e celulares da disfunção endotelial que ocorrem durante a dengue e de como o metabólito 12-HETE está relacionado com essa patologia é de grande importância para que posteriormente sejam identificados possíveis alvos terapêuticos para a doença.