Papel da enzima Indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO1) na neuropatia hanseniana

Abstract

A hanseníase é uma doença infecciosa, desmielinizante, que pode levar à incapacidades e deformidades físicas permanentes. Dados anteriores demonstraram que Mycobacterium leprae, o agente etiológico da doença, consegue modular a biologia das células de Schwann. Um ponto ainda não elucidado é se o dano neural na hanseníase é causado diretamente pelo bacilo ou se é dependente do infiltrado inflamatório. Sabe-se que durante os episódios reacionais, o aumento de citocinas pró-inflamatórias, como IFN-\03B3, pode contribuir para o incremento do dano neural por um mecanismo ainda desconhecido e, uma correlação positiva entre concentrações séricas de TNF-\03B1 e desmielinização em pacientes com hanseníase já foi demonstrada. IFN-\03B3 e TNF-\03B1 são citocinas capazes de induzir a expressão de Indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO1), enzima chave na regulação da via das quinureninas, em diversos tipos celulares como monócitos, macrófagos e células dendríticas. Diversos estudos envolvendo patologias do sistema nervoso central apontam que as quinureninas produzidas pela degradação do triptofano podem ter uma função neurotóxica, mas pouco se sabe sobre o envolvimento de IDO1 e seus metabólitos na patogênese de doenças do sistema nervoso periférico. O presente estudo teve como objetivo avaliar a possível contribuição de IDO1 e seus metabólitos na neuropatia hanseniana. Inicialmente foi demonstrado que M. leprae aumenta a expressão de IDO1 em células de Schwann primárias e da linhagem ST88-14. No entanto, o bacilo não é capaz de aumentar a atividade de IDO1 em células de Schwann da linhagem ST88-14 Foi observado que as citocinas pró-inflamatórias IFN-\03B3 e TNF-\03B1 isoladamente não são capazes de induzir a expressão proteica de IDO1, mas aumentam significativamente sua atividade em células ST88-14. Em associação com M. leprae, IFN-\03B3 exerce um forte estímulo na indução da atividade enzimática de IDO1. A infecção com M. leprae diminui a expressão gênica de Quinurenina aminotransferase II (AADAT), sugerindo que o mesmo possa estar direcionando a via para a produção de metabólitos neurotóxicos como o ácido quinolínico (QUINA), 3-hidroxiquinurenina (3-HK) e ácido 3-hidroxiantranílico (3HAA). A análise de viabilidade celular demonstrou que 3-HAA é capaz de induzir apoptose em células ST88-14 e, a análise por ELISA, dos sobrenadantes de 24h de cultura, demonstrou que M. leprae viável induz aumento na concentração do metabólito ácido quinurênico (KYNA) que é significativamente reduzida na presença de IFN-\03B3, enquanto IFN-\03B3 aumenta significativamente a concentração de QUINA, principalmente quando associado à M. leprae morto. Foi observado um aumento na atividade de IDO1 em soro de pacientes com neuropatia hanseniana em relação a pacientes com outras neuropatias periféricas. Uma correlação positiva foi observada entre a atividade de IDO1 e a gravidade do dano neural, conforme avaliado pelo exame de eletroneuromiografia. Em conjunto, os dados apresentados sugerem o envolvimento da via das quinureninas no dano neural na hanseníase.