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PAPEL DA ENZIMA INDOLEAMINA 2,3 DIOXIGENASE (IDO1) NA NEUROPATIA HANSENIANA
Células de Schwann
Mycobacterium leprae
Cinurenina
Indolamina-Pirrol 2,3,-Dioxigenase
Células de Schwann
Mycobacterium leprae
Cinurenina
Indolamina-Pirrol 2,3,-Dioxigenase
Pereira, Mylena Masseno de Pinho | Fecha del documento:
2020
Director
Afiliación
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Resumen en portugues
A hanseníase é uma doença infecciosa, desmielinizante, que pode levar à incapacidades e deformidades físicas permanentes. Dados anteriores demonstraram que Mycobacterium leprae, o agente etiológico da doença, consegue modular a biologia das células de Schwann. Um ponto ainda não elucidado é se o dano neural na hanseníase é causado diretamente pelo bacilo ou se é dependente do infiltrado inflamatório. Sabe-se que durante os episódios reacionais, o aumento de citocinas pró-inflamatórias, como IFN-\03B3, pode contribuir para o incremento do dano neural por um mecanismo ainda desconhecido e, uma correlação positiva entre concentrações séricas de TNF-\03B1 e desmielinização em pacientes com hanseníase já foi demonstrada. IFN-\03B3 e TNF-\03B1 são citocinas capazes de induzir a expressão de Indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO1), enzima chave na regulação da via das quinureninas, em diversos tipos celulares como monócitos, macrófagos e células dendríticas. Diversos estudos envolvendo patologias do sistema nervoso central apontam que as quinureninas produzidas pela degradação do triptofano podem ter uma função neurotóxica, mas pouco se sabe sobre o envolvimento de IDO1 e seus metabólitos na patogênese de doenças do sistema nervoso periférico. O presente estudo teve como objetivo avaliar a possível contribuição de IDO1 e seus metabólitos na neuropatia hanseniana. Inicialmente foi demonstrado que M. leprae aumenta a expressão de IDO1 em células de Schwann primárias e da linhagem ST88-14. No entanto, o bacilo não é capaz de aumentar a atividade de IDO1 em células de Schwann da linhagem ST88-14 Foi observado que as citocinas pró-inflamatórias IFN-\03B3 e TNF-\03B1 isoladamente não são capazes de induzir a expressão proteica de IDO1, mas aumentam significativamente sua atividade em células ST88-14. Em associação com M. leprae, IFN-\03B3 exerce um forte estímulo na indução da atividade enzimática de IDO1. A infecção com M. leprae diminui a expressão gênica de Quinurenina aminotransferase II (AADAT), sugerindo que o mesmo possa estar direcionando a via para a produção de metabólitos neurotóxicos como o ácido quinolínico (QUINA), 3-hidroxiquinurenina (3-HK) e ácido 3-hidroxiantranílico (3HAA). A análise de viabilidade celular demonstrou que 3-HAA é capaz de induzir apoptose em células ST88-14 e, a análise por ELISA, dos sobrenadantes de 24h de cultura, demonstrou que M. leprae viável induz aumento na concentração do metabólito ácido quinurênico (KYNA) que é significativamente reduzida na presença de IFN-\03B3, enquanto IFN-\03B3 aumenta significativamente a concentração de QUINA, principalmente quando associado à M. leprae morto. Foi observado um aumento na atividade de IDO1 em soro de pacientes com neuropatia hanseniana em relação a pacientes com outras neuropatias periféricas. Uma correlação positiva foi observada entre a atividade de IDO1 e a gravidade do dano neural, conforme avaliado pelo exame de eletroneuromiografia. Em conjunto, os dados apresentados sugerem o envolvimento da via das quinureninas no dano neural na hanseníase.
Resumen en ingles
Leprosy is an infectious, demyelinating disease that can lead to permanent physical disabilities and deformities. Previous data demonstrated that Mycobacterium leprae, the etiologic agent of the disease, can modulate the biology of Schwann cells. An unclear point is whether the neural damage in leprosy is caused directly by the bacillus or if it is dependent on the inflammatory infiltrate. It is known that during the reactional episodes, the increase in proinflammatory cytokines, such as IFN-\03B3, can contribute to the increase in neural damage by a still unknown mechanism. Altogether, a positive correlation between serum TNF-\03B1 concentrations and demyelination in leprosy patients has been demonstrated. IFN-\03B3 and TNF\03B1 are cytokines able of inducing the expression of Indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO1), a key enzyme in the regulation of the kynurenine pathway, in several cell types such as monocytes, macrophages and dendritic cells. Several studies involving pathologies of the central nervous system indicate that the kynurenines produced by the degradation of tryptophan may have a neurotoxic function, but little is known about the involvement of IDO1 and its metabolites in the pathogenesis of diseases of the peripheral nervous system. The present study aimed to evaluate the possible contribution of IDO1 and its metabolites in leprosy neuropathy. Initially, it was demonstrated that M. leprae increases the expression of IDO1 in primary and ST88-14 Schwann cell lineage However, the bacillus is not able to increase the IDO1 activity in ST8814 Schwann cells. It was observed that the proinflammatory cytokines IFN-\03B3 and TNF-\03B1 alone are not able to induce protein expression of IDO1, but significantly increase their activity in ST88-14 cells. In association with M. leprae, IFN-\03B3 exerts a strong stimulus in inducing the enzymatic activity of IDO1. Infection with M. leprae decreases the gene expression of kynurenine aminotransferase II (AADAT), suggesting that it may be directing the pathway for the production of neurotoxic metabolites such as quinolinic acid (QUINA), 3hydroxykynurenine (3-HK) and 3-hydroxyanthranilic acid (3-HAA). Cell viability analysis demonstrated that 3-HAA is capable of inducing apoptosis in ST88-14 cells, and ELISA analysis of 24h culture supernatants demonstrated that viable M. leprae induces an increase in the concentration of the kynurenic acid metabolite (KYNA) which is significantly reduced in the presence of IFN-\03B3, while IFN-\03B3 significantly increases the QUINA concentration, especially when associated with irradiated M. leprae. An increase in IDO1 activity was observed in the serum of patients with leprosy neuropathy, but not in the serum of patients with other peripheral neuropathies. A positive correlation was observed between IDO1 activity and the severity of neural damage, as assessed by electroneuromyography examination. Taken together, the data presented here suggest the involvement of the kynurenine pathway in neural damage in leprosy.
Palabras clave en portugues
HanseníaseCélulas de Schwann
Mycobacterium leprae
Cinurenina
Indolamina-Pirrol 2,3,-Dioxigenase
DeCS
HanseníaseCélulas de Schwann
Mycobacterium leprae
Cinurenina
Indolamina-Pirrol 2,3,-Dioxigenase
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