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ArtigoDireito Autoral
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Objetivos de Desenvolvimento Sustentável
3 Saúde e Bem-EstarColeções
Metadata
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NOVEL NITROIMIDAZOLE DERIVATIVES EVALUATED FOR THEIR TRYPANOCIDAL, CYTOTOXIC, AND GENOTOXIC ACTIVITIES
Trypanosoma cruzi
Nitroimidazoles
Atividade genotóxica
Modelagem molecular
Chagas disease
Trypanosoma cruzi
Genotoxic activity
Molecular modeling
Autor(es)
Mello, Francisco do Vale Chaves e
Quaresma, Bruna Maria Castro Salomao
Pitombeira, Marcelly Cristina Resende
Brito, Monique Araújo de
Farias, Patrícia Pereira
Castro, Solange Lisboa de
Salomão, Kelly
Carvalho, Alcione Silva de
Paula, Jessica Isis Oliveira de
Nascimento, Suelen de Brito
Cupello, Mauricio Peixoto
Paes, Marcia Cristina
Boechat, Nubia
Felzenszwalb, Israel
Quaresma, Bruna Maria Castro Salomao
Pitombeira, Marcelly Cristina Resende
Brito, Monique Araújo de
Farias, Patrícia Pereira
Castro, Solange Lisboa de
Salomão, Kelly
Carvalho, Alcione Silva de
Paula, Jessica Isis Oliveira de
Nascimento, Suelen de Brito
Cupello, Mauricio Peixoto
Paes, Marcia Cristina
Boechat, Nubia
Felzenszwalb, Israel
Afiliação
Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes. Departamento de Biofísica e Biometria. Laboratorio de Mutagenese Ambiental. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciencias Biomédicas. Programa de Pos-Graduacao Farmacologia e Quimica Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Farmanguinhos. LASFAR, Instituto de Tecnologia em Farmacos. Laboratorio de Sintese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciencias Biomédicas. Programa de Pos-Graduacao Farmacologia e Quimica Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Farmanguinhos. LASFAR, Instituto de Tecnologia em Farmacos. Laboratorio de Sintese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Faculdade de Farmácia. Laboratorio de Quimica Medicinal Computacional. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Faculdade de Farmácia. Laboratorio de Quimica Medicinal Computacional. Niterói, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Biologia Celular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Biologia Celular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Farmanguinhos. LASFAR, Instituto de Tecnologia em Farmacos. Laboratorio de Sintese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade do Esatdo do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes. Laboratorio de Interacao Tripanossomatideos e Vetores. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade do Esatdo do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes. Laboratorio de Interacao Tripanossomatideos e Vetores. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade do Esatdo do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes. Laboratorio de Interacao Tripanossomatideos e Vetores. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade do Esatdo do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes. Laboratorio de Interacao Tripanossomatideos e Vetores. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Farmanguinhos. LASFAR, Instituto de Tecnologia em Farmacos. Laboratorio de Sintese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes. Departamento de Biofísica e Biometria. Laboratorio de Mutagenese Ambiental. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciencias Biomédicas. Programa de Pos-Graduacao Farmacologia e Quimica Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Farmanguinhos. LASFAR, Instituto de Tecnologia em Farmacos. Laboratorio de Sintese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciencias Biomédicas. Programa de Pos-Graduacao Farmacologia e Quimica Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Farmanguinhos. LASFAR, Instituto de Tecnologia em Farmacos. Laboratorio de Sintese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Faculdade de Farmácia. Laboratorio de Quimica Medicinal Computacional. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Faculdade de Farmácia. Laboratorio de Quimica Medicinal Computacional. Niterói, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Biologia Celular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Biologia Celular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Farmanguinhos. LASFAR, Instituto de Tecnologia em Farmacos. Laboratorio de Sintese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade do Esatdo do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes. Laboratorio de Interacao Tripanossomatideos e Vetores. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade do Esatdo do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes. Laboratorio de Interacao Tripanossomatideos e Vetores. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade do Esatdo do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes. Laboratorio de Interacao Tripanossomatideos e Vetores. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade do Esatdo do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes. Laboratorio de Interacao Tripanossomatideos e Vetores. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Farmanguinhos. LASFAR, Instituto de Tecnologia em Farmacos. Laboratorio de Sintese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes. Departamento de Biofísica e Biometria. Laboratorio de Mutagenese Ambiental. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Resumo em Inglês
The current treatment of Chagas disease is based on the use of two drugs, nifurtimox (Nfx) and benznidazole (Bnz), both of which present limited efficacy in the chronic stage of the disease and toxic side
effects. Thus, the discovery of novel compounds is urgently required. Herein, we report the successful
synthesis of 4-nitroimidazole analogs of Bnz via nucleophilic aromatic substitution or cycloaddition
reactions. The analogs were biologically evaluated, and compound 4 (4-cyclopropyl-1-(1-methyl-4-nitro1H-imidazole-5-yl)-1H-1,2,3-triazole) was identified as the most potent against both the trypomastigote
(IC50 ¼ 5.4 mM) and amastigote (IC50 ¼ 12.0 mM) forms of T. cruzi, showing activity in the same range as
Bnz (IC50 ¼ 8.8 and 8.7 mM, respectively). The cytotoxic and genotoxic activities of compounds 5, 4 and 11
were assessed. These three compounds were cytotoxic and genotoxic to RAW and HepG2 cells and
mutagenic to Salmonella enterica strains. However, 4 exhibited toxic effects only at concentrations higher
than those needed for trypanocidal activity. Molecular docking of 4 showed the importance of the size
and p-p interactions between the nitroimidazole and the cofactor (flavin mononucleotide) of T.cruzinitroreductase (TcNTR). Moreover, the residues His503 and Tyr545 are relevant for binding to TcNTR. Our
design strategy was capable of generating novel and active Bnz analogs.
Palavras-chave
Doença de ChagasTrypanosoma cruzi
Nitroimidazoles
Atividade genotóxica
Modelagem molecular
Palavras-chave em inglês
NitroimidazolesChagas disease
Trypanosoma cruzi
Genotoxic activity
Molecular modeling
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