Please use this identifier to cite or link to this item:
https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/39904
Type
ArticleCopyright
Restricted access
Embargo date
2060-01-01
Sustainable Development Goals
14 Vida na águaCollections
Metadata
Show full item record
IMPROVEMENT OF ANTIMALARIAL ACTIVITY OF A 3-ALKYLPIRIDINE ALKALOID ANALOG BY REPLACING THE PYRIDINE RING TO A THIAZOLE-CONTAINING HETEROCYCLE: MODE OF ACTION, MUTAGENICITY PROFILE, AND CACO-2 CELL-BASED PERMEABILITY
Antiplasmodial activity
Ferriprotoporphyrin-IX
Malaria
Plasmodium falciparum
Thiazole
Author
Guimarães, Daniel Silqueira Martins
Luz, Letícia Silveira de Sousa
Nascimento, Sara Batista do
Silva, Lorena Rabelo
Martins, Natália Rezende de Miranda
Almeida, Heloísa Gonçalves de
Reis, Vitória de Souza
Maluf, Sarah El Chamy
Budu, Alexandre
Marinho, Juliane Aparecida
Abramo, Clarice
Carmona, Adriana Karaoglanovic
Silva, Marina Goulart da
Silva, Gisele Rodrigues da
Kemmer, Victor Matheus
Butera, Anna Paola
Viana, Renato Márcio Ribeiro
Gazarini, Marcos Leoni
Nascimento Júnior, Clébio Soares
Guimarães, Luciana
Santos, Fabio Vieira dos
Castro, Whocely Victor de
Viana, Gustavo Henrique Ribeiro
Brito, Cristiana Ferreira Alves de
Varotti, Fernando de Pilla
Luz, Letícia Silveira de Sousa
Nascimento, Sara Batista do
Silva, Lorena Rabelo
Martins, Natália Rezende de Miranda
Almeida, Heloísa Gonçalves de
Reis, Vitória de Souza
Maluf, Sarah El Chamy
Budu, Alexandre
Marinho, Juliane Aparecida
Abramo, Clarice
Carmona, Adriana Karaoglanovic
Silva, Marina Goulart da
Silva, Gisele Rodrigues da
Kemmer, Victor Matheus
Butera, Anna Paola
Viana, Renato Márcio Ribeiro
Gazarini, Marcos Leoni
Nascimento Júnior, Clébio Soares
Guimarães, Luciana
Santos, Fabio Vieira dos
Castro, Whocely Victor de
Viana, Gustavo Henrique Ribeiro
Brito, Cristiana Ferreira Alves de
Varotti, Fernando de Pilla
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brazil
Universidade Federal de São João del-Rei. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João del-Rei. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São Paulo. Departamento de Biofísica. São Paulo, SP, Brasil.
Universidade Federal de São Paulo. Departamento de Biofísica. São Paulo, SP, Brasil.
Universidade Federal de Juiz de Fora. Núcleo de Pesquisas em Parasitologia. Juiz de Fora, MG, Brasil.
Universidade Federal de Juiz de Fora. Núcleo de Pesquisas em Parasitologia. Juiz de Fora, MG, Brasil.
Universidade Federal de São Paulo. Departamento de Biofísica. São Paulo, SP, Brazil
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de Ouro Preto. Departamento de Farmácia. Ouro Preto, MG, Brasil.
Universidade Estadual de Londrina. Departamento de Química. Londrina, PR, Brasil.
Universidade Estadual de Londrina. Departamento de Química. Londrina, PR, Brasil.
Universidade Tecnológica Federal do Paraná. Departamento Acadêmico de Química. Londrina, PR, Brasil.
Universidade Federal de São Paulo. Departamento de Biociências. Santos, SP, Brasil.
Universidade Federal de São João del-Rei. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João del-Rei. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brazil
Universidade Federal de São João del-Rei. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João del-Rei. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São Paulo. Departamento de Biofísica. São Paulo, SP, Brasil.
Universidade Federal de São Paulo. Departamento de Biofísica. São Paulo, SP, Brasil.
Universidade Federal de Juiz de Fora. Núcleo de Pesquisas em Parasitologia. Juiz de Fora, MG, Brasil.
Universidade Federal de Juiz de Fora. Núcleo de Pesquisas em Parasitologia. Juiz de Fora, MG, Brasil.
Universidade Federal de São Paulo. Departamento de Biofísica. São Paulo, SP, Brazil
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de Ouro Preto. Departamento de Farmácia. Ouro Preto, MG, Brasil.
Universidade Estadual de Londrina. Departamento de Química. Londrina, PR, Brasil.
Universidade Estadual de Londrina. Departamento de Química. Londrina, PR, Brasil.
Universidade Tecnológica Federal do Paraná. Departamento Acadêmico de Química. Londrina, PR, Brasil.
Universidade Federal de São Paulo. Departamento de Biociências. Santos, SP, Brasil.
Universidade Federal de São João del-Rei. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João del-Rei. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de São João Del-Rei. Núcleo de Pesquisa em Química Biológica. Divinópolis, MG, Brasil.
Abstract
The development of new antimalarial drugs is urgent to overcome the spread of resistance to the current treatment. Herein we synthesized the compound 3, a hit-to lead optimization of a thiazole based on the most promising 3-alkylpyridine marine alkaloid analog. Compound 3 was tested against Plasmodium falciparum and has shown to be more potent than its precursor (IC50 values of 1.55 and 14.7 μM, respectively), with higher selectivity index (74.7) for noncancerous human cell line. This compound was not mutagenic and showed genotoxicity only at concentrations four-fold higher than its IC50. Compound 3 was tested in vivo against Plasmodium berghei NK65 strain and inhibited the development of parasite at 50 mg/kg. In silico and UV-vis approaches determined that compound 3 acts impairing hemozoin crystallization and confocal microscopy experiments corroborate these findings as the compound was capable of diminishing food vacuole acidity. The assay of uptake using human intestinal Caco-2 cell line showed that compound 3 is absorbed similarly to chloroquine, a standard antimalarial agent. Therefore, we present here compound 3 as a potent new lead antimalarial compound.
Keywords
3-Alkylpyridine marine alkaloid analogsAntiplasmodial activity
Ferriprotoporphyrin-IX
Malaria
Plasmodium falciparum
Thiazole
Share