Papel do receptor de potencial transitório vanilóide subtipo 1 sobre células do sistema imunoendócrino envolvidas na produção de glicocorticoides

Abstract

O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) é um complexo circuito de interação entre os componentes do sistema neuroimunoendócrino. Em vista da forte influência de vários estímulos, como o ciclo da claro e escuro, as endotoxinas e a fome, a adaptação dos organismos depende da atividade desse eixo, promovendo e mantendo níveis circulantes de glicocorticóides. Pela produção do hormônio adrenocorticotrófico hipofisário (ACTH), difundido através da circulação sanguínea, as glândulas adrenais promovem uma cascata de sinalização, que envolve segundos mensageiros, canais iônicos e outras estruturas, levando à esteroidogênese. Em paralelo, citocinas pró-inflamatórias, como TNF-\03B1, IL-1\03B2 e IL-6 (circuito imuno-endócrino) também são capazes de induzir a produção de glicocorticóides, embora os mecanismos não sejam totalmente compreendidos. Neste contexto, os macrófagos poderiam participar da esteroidogênese por sua resposta a estressores, como o LPS e a hiperglicemia, que levam à produção de citocinas próesteroidogênicas. Uma vez que a ativação do receptor vanilóide transitório subtipo 1 (TRPV1), que é expresso neste tipo de célula, induz a produção de citocinas próesteroidogênicas, o objetivo deste trabalho foi avaliar a participação do TRPV1 neste contexto Observamos que a expressão de TRPV1 é positiva em macrófagos e células de adrenais produtoras de glicocorticóides. Em seguida, avaliamos se TRPV1 seria funcional nesses tipos de células através de testes eletrofisiológicos e intracelulares de mobilização de cálcio e abertura de poro TRPV1 na membrana plasmática. Nestes ensaios, foi possível observar que o TRPV1 é funcional nestes tipos celulares e participa na liberação de IL-1\03B2 induzida pelo receptor P2X7 em macrófagos. Em seguida, avaliou-se a participação de TRPV1 na produção de citocinas pró-esteroidogênicas in vitro e in vivo. Observamos que a combinação de LPS e produção induzida por ATP de TNF-\03B1 e IL-1\03B2 in vitro por macrófagos foi inibida pela capsaicina, um agonista de TRPV1. No entanto, a própria capsaicina foi capaz de induzir a liberação de IL-6 e IL-10 por macrófagos in vitro por um mecanismo dependente da TRPV1. Por outro lado, a produção de corticosterona induzida por LPS foi inibida na proporção do aumento de doses de capsaicina nas células adrenais. A ativação do TRPV1 inibiu a hipertrofia característica das glândulas adrenais contra estímulos proesteroidogênicos. Finalmente, a ativação de TRPV1 aumentou a produção induzida por LPS de citocinas pró-esteroidogênicas TNF-\03B1 na cavidade peritoneal de camundongos. Portanto, Esses achados sugerem que a capsaicina inibe a produção de corticosterona induzida pelo LPS, atuando diretamente nas células adrenais produtoras de glicocorticoides, em um mecanismo provavelmente associado à indução de influxo de cálcio nessas células. Todos os procedimentos utilizados neste estudo estão de acordo com as diretrizes do Comitê de Ética sobre Uso de Animais de Laboratório da Fundação Oswaldo Cruz, Licenças LW-23/11 e LW-33/12.