Estudo pré-clínico do potencial terapêutico do análogo de mexiletina, JME-209: impacto na inflamação pulmonar induzida por fumaça de cigarro

Abstract

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma disfunção inflamatória que acomete os pulmões, caracterizada pela obstrução progressiva e parcialmente irreversível das vias aéreas. Atualmente, inexistem medicamentos que possam controlar satisfatoriamente os quadros inflamatório e enfisematoso dos pacientes, justificando a necessidade de descoberta de novos fármacos para o tratamento da DPOC. Nosso grupo de pesquisa sintetizou e avaliou a atividade anti-inflamatória e espasmolítica de análogos estruturais do anestésico local mexiletina, dentre os quais destacou-se o análogo não anestésico JME-209. O principal objetivo deste trabalho foi avaliar o potencial broncodilatador e anti-inflamatório do JME-209, elucidando sua viabilidade no tratamento da DPOC. Verificamos em nossos estudos, que o composto apresentou atividade anti-espasmódica otimizada, em comparação a mexiletina, confirmada por sua ação sobre o relaxamento da musculatura lisa traqueal em estudos in vitro. A atividade bronco-relaxante in vivo revelou que JME-209 apresentou tempo de ação broncodilatadora comparável ao agente farmacológico de referência clínica salmeterol JME-209 foi também, eficiente em inibir alterações patológicas decorrentes do estímulo com LPS como a broncoconstrição, hiper-reatividade e a inflamação. O composto se destacou também, por inibir alterações fisiopatológicas decorrentes da provocação com LPS em um modelo de refratariedade a glicocorticoides, considerado de difícil tratamento. De maneira interessante, o tratamento com JME-209 reduziu o influxo de neutrófilos nas vias aéreas de camundongos submetidos ao modelo de inflamação pulmonar induzida por exposição à fumaça de cigarro em um efeito relacionado com a redução dos níveis de citocinas pró-inflamatórias no tecido pulmonar. O análogo apresentou também, importante atividade sobre o dano oxidativo, refletida pela redução dos níveis de malondialdeído no tecido pulmonar. Concluímos que JME-209 faz parte de uma família de análogos de mexiletina que combina, de fato, propriedades broncodilatadoras e anti-inflamatórias que o credenciam como legítimo candidato a controlar situações fisiopatológicas associadas a doenças pulmonares como a DPOC e outras.