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ESTUDO PRÉ-CLÍNICO DO POTENCIAL TERAPÊUTICO DO ANÁLOGO DE MEXILETINA, JME-209: IMPACTO NA INFLAMAÇÃO PULMONAR INDUZIDA POR FUMAÇA DE CIGARRO
Inflamação
Fumaça
Produtos do tabaco
Anestésicos locais
Mexiletna
Gomes, Hyago da Silva | Fecha del documento:
2019
Autor
Director
Afiliación
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Resumen en portugues
A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma disfunção inflamatória que acomete os pulmões, caracterizada pela obstrução progressiva e parcialmente irreversível das vias aéreas. Atualmente, inexistem medicamentos que possam controlar satisfatoriamente os quadros inflamatório e enfisematoso dos pacientes, justificando a necessidade de descoberta de novos fármacos para o tratamento da DPOC. Nosso grupo de pesquisa sintetizou e avaliou a atividade anti-inflamatória e espasmolítica de análogos estruturais do anestésico local mexiletina, dentre os quais destacou-se o análogo não anestésico JME-209. O principal objetivo deste trabalho foi avaliar o potencial broncodilatador e anti-inflamatório do JME-209, elucidando sua viabilidade no tratamento da DPOC. Verificamos em nossos estudos, que o composto apresentou atividade anti-espasmódica otimizada, em comparação a mexiletina, confirmada por sua ação sobre o relaxamento da musculatura lisa traqueal em estudos in vitro. A atividade bronco-relaxante in vivo revelou que JME-209 apresentou tempo de ação broncodilatadora comparável ao agente farmacológico de referência clínica salmeterol JME-209 foi também, eficiente em inibir alterações patológicas decorrentes do estímulo com LPS como a broncoconstrição, hiper-reatividade e a inflamação. O composto se destacou também, por inibir alterações fisiopatológicas decorrentes da provocação com LPS em um modelo de refratariedade a glicocorticoides, considerado de difícil tratamento. De maneira interessante, o tratamento com JME-209 reduziu o influxo de neutrófilos nas vias aéreas de camundongos submetidos ao modelo de inflamação pulmonar induzida por exposição à fumaça de cigarro em um efeito relacionado com a redução dos níveis de citocinas pró-inflamatórias no tecido pulmonar. O análogo apresentou também, importante atividade sobre o dano oxidativo, refletida pela redução dos níveis de malondialdeído no tecido pulmonar. Concluímos que JME-209 faz parte de uma família de análogos de mexiletina que combina, de fato, propriedades broncodilatadoras e anti-inflamatórias que o credenciam como legítimo candidato a controlar situações fisiopatológicas associadas a doenças pulmonares como a DPOC e outras.
Resumen en ingles
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is an inflammatory dysfunction that affects the lungs, characterized by progressive and partially irreversible obstruction of the airways. Currently, there are no drugs that can successfully control patients inflammatory and emphysematous regimens, justifying the need for the discovery of new drugs for COPD treatment. Our research group synthesized and evaluated the anti-inflammatory and spasmolytic activity of structural analogues of the local anesthetic mexiletine, among which the non-anesthetic analog JME-209 was highlighted. The main objective of this study was to evaluate the bronchodilator and anti-inflammatory potential of JME-209, elucidating its viability in the treatment of COPD. We verified in our studies that the compound presented optimized anti-spasmodic activity compared to mexiletine, confirmed by its action on the relaxation of the tracheal smooth muscle in in vitro studies. Broncho-relaxing activity in vivo revealed that JME-209 showed a bronchodilator time action comparable to the clinical pharmacological reference agent salmeterolJME-209 was also efficient in inhibiting pathological changes resulting from LPS stimulation such as bronchoconstriction, hyperreactivity and inflammation. The compound also stood out for inhibiting pathophysiological changes resulting from the challenge with LPS in a model of refractoriness to glucocorticoids, considered difficult to treat. Interestingly, JME-209 treatment reduced the influx of neutrophils in the airways of mice submitted to the lung inflammation model induced by cigarette smoke exposure in an effect related to the reduction of proinflammatory cytokines in lung tissue. The analogue also presented important activity on oxidative damage, reflected by the reduction of malondialdehyde in lung tissue. We conclude that JME-209 is part of a mexiletine analogues family that, in fact, combines bronchodilator and anti-inflammatory properties that accredit it as a legitimate candidate to control pathophysiological conditions associated with pulmonary diseases such as COPD and others.
DeCS
Doença pulmonar obstrutiva crônicaInflamação
Fumaça
Produtos do tabaco
Anestésicos locais
Mexiletna
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