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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/36061
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ENVOLVIMENTO DE PGE2 E HSP90 SOBRE A ATIVIDADE ANTITUMORAL DE LINFÓCITOS Tγδ
Magne, Taís Monteiro | Data do documento:
2019
Autor(es)
Orientador
Afiliação
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Resumo
Linfócitos T γδ são linfócitos não convencionais que apresentam importante atividade citotóxica contra células tumorais, através do reconhecimento direto de metabólitos fosforilados produzidos por estas células, tal como o isopentenil pirofosfato (IPP). No entanto, o microambiente tumoral é composto por diversos fatores imunossupressores, tais como citocinas e mediadores lipídicos, que garantem o desenvolvimento do tumor, via modulação negativa da resposta imune. Dentre estes, o mediador lipídico prostaglandina E2 (PGE2) favorece o crescimento tumoral modulando negativamente a resposta de linfócitos T citotóxicos, incluindo os linfócitos T γδ. Considerando i) a produção de PGE2 por células tumorais, ii) o efeito modulador da PGE2 sobre linfócitos T, iii) o baixo número de trabalhos sobre os efeitos da PGE2 sobre a atividade citotóxica de linfócitos T γδ e iv) o potencial terapêutico de linfócitos T γδ no tratamento de tumores em ensaios clínicos de transferência autóloga, o objetivo deste projeto foi estudar os efeitos deste mediador lipídico sobre a atividade citotóxica de linfócitos T γδ durante a resposta imune antitumoral em modelos in vitro. Para tal, avaliamos a produção de PGE2 por células tumorais de melanoma humano (MV3) e os efeitos diretos deste mediador sobre a ativação de linfócitos T γδ. Nossos resultados demonstram que o sobrenadante de células MV3 contém PGE2 e que a incubação dos linfócitos T γδ tanto com PGE2 exógena quanto com este sobrenadante modula negativamente a atividade citotóxica dos linfócitos T γδ, reduzindo a sua capacidade de matar células tumorais, a expressão do marcador de de granulação CD107a e a produção intracelular de IFN-γ. Ainda, observamos que a inibição da atividade da chaperona HSP90 de células MV3 (através do tratamento com o inibidor 17-AAG) reduz a produção de PGE2 por estas células. O sobrenadante de células MV3 tratadas com 17-
AAG (contendo níveis reduzidos de PGE2) tem um efeito imunomodulador reduzido, quando comparado ao sobrenadante de células MV3 não tratadas. Acreditamos que a elucidação dos efeitos da PGE2 sobre a atividade citotóxica de linfócitos T γδ seja de extrema relevância para o conhecimento a respeito da resposta imune antitumoral e da imunoterapia contra o câncer.
Resumo em Inglês
γδ T cells are unique lymphocytes that exhibit significant cytotoxic activity against tumor cells through the direct recognition of phosphorylated metabolites, such as isopentenyl pyrophosphate (IPP). However, tumor microenvironment is composed of several immunosuppressive factors that
favour tumor development through the negative modulation of the immune response. Among these factors, the lipid mediator prostaglandin E2 (PGE2) promotes tumor growth by decreasing T cytotoxicity lymphocytes, including γδ T cell. Considering: i) the production of PGE2 by tumor cells, ii) the
modulating effect of PGE2 on lymphocytes, (iii) the low number of studies on the effects of PGE2 on the cytotoxic activity of γδ T cells and iv) the therapeutic potential of γδ T lymphocytes in adoptive cell transfer therapy; the aim of the present study was to investigate the effects of PGE2 on γδ T lymphocyte cytotoxic activity, during the antitumor immune response in in vitro models. For this purpose, we evaluated the production of PGE2 by human melanoma tumor cells (MV3) and the direct effects of this mediator on the activation of γδ T cells. Our results demonstrate that MV3 cell supernatant contains PGE2 and that the incubation of γδ T cells with both exogenous PGE2 or with MV3 supernatant negatively modulates the cytotoxic activity of the γδ T cells. MV3 cell supernatant also reduced the
expression of the degranulation marker CD107a and the intracellular production of IFN-γ. Furthermore, the inhibition of HSP90 chaperone activity of MV3 cells (by using the HSP90 inhibitor 17-AAG) reduces the production of PGE2 by these cells. The supernatant of 17-AAG treated MV3 cells
(containing reduced levels of PGE2) showed a reduced immunomodulatory effect when compared to the supernatant of untreated MV3 cells. The elucidation of the effects of PGE2 on the cytotoxic activity of γδ T cells is extremely relevant for a better comprehension of the immune response and immunotherapy against cancer.
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