Influência de citocinas e células do sistema imune na atividade do inibidor da biossíntese de ergosterol (posaconazol) na infecção experimental pelo trypanosoma cruzi

Abstract

A doença de Chagas afeta aproximadamente 18 milhões de pessoas na América Latina. O Benzonidazol (BZ) é o único fármaco utiliza do no Brasil para o tratamento e apresenta eficácia limitada na fase crônica da doença ou no tratamento de indivíduos imunossuprimidos. Na tentativa de identificar novos fármacos para o tratamento da doença de Chagas, observou- se que o Trypanosoma cruzi necessita de ergosterol para a sua sobrevivência e seu crescimento. O parasito não pode utilizar o colesterol do hospedeiro e é sensível aos inibidores da biossíntese de ergosterol (IBEs). Os bis-triazóis são uma nova geração de IBEs, que foram ativos nas fases aguda e crônica da doença de Chagas experimental. Entre eles, o Posaconazol (POS) destacou-se, apresentando eficácia no combate ao T. cruzi “in vitro” e “in vivo”. O POS é uma droga candidata ao tratam ento clínico da doença de Chagas. Nesta dissertação, nós avaliamos a atividade do POS em camundongos deficientes em populações de linfócitos (TCD4 + , TCD8 + , B) e citocinas (IFN- γ e IL-12), na tentativa de identificar se há influência de alguns efetores da resposta imune na eficácia terapêutica da droga. Os camundongos deficientes (knockouts) foram infectados com a cepa Y de T. cruzi (5000 tripomastigotas/camundongo) e foram tratados por 20 dias consecutivos. Para fins comparativos, camundongos deficientes também foram tratados com BZ, assim como camundongos selvagens C57Bl/6. A parasitemia foi realizada até 60 dias após a infecção, como descrito por Brener (1962). No mesmo período, a sobrevivência dos camundongos foi monitorada. Entre 30-40 dias após o término do tratamento, camundongos com parasitemia não detectáel ao microscópio óptico foram submetidos à hemocultura, para determinar a cura. Considerando a sobrevida e a cura dos camundongos knockouts infectados pelo T. cruzi, observamos que é necessária a interação entr e o sistema imune do hospedeiro e as drogas estudadas, para que se obtenha cura parasitológica. Os linfócitos T CD4 + foram essenciais para a atividade do POS e BZ e a sua ausência torna os animais altamente suscetíveis. A citocina IFN- γ também foi essencial para o tratamento com BZ, porém, o POS foi menos influenciado por este componente. Os camundongos deficientes em linfócitos T CD8 + tiveram os melhores resultados quando tratados com BZ, ao contrário dos camundongos deficientes em linfócitos B que foram mais curados pelo POS. Nos camundongos deficientes em IL-12, o POS e o BZ tiveram a mesma atividade para reativação, mortalidade e cura. Os nossos resultados sugerem que ambas as drogas são in fluenciadas por componentes específicos do sistema imunológico. Porém, possuem mecanismo s distintos de atuação e interação com o sistema imune.