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POLIMORFISMOS NO GENE DA CICLOXIGENASE-2 E CÂNCER DE MAMA: IMPACTOS SOBRE A RESPOSTA TERAPÊUTICA E A EVOLUÇÃO CLÍNICA
COX-2
PTGS2
Polimorfismos
Haplótipos
Fatores prognósticos
Sobrevida livre de doença
COX-2
PTGS2
Gene polymorphisms
Haplotypes
Prognostic factors
Disease-free survival
Polimorfismo Genético
Haplotipos
Prognóstico
Análise de Sobrevida
COX-2
PTGS2
Alves, Daniely Regina de Freitas | Fecha del documento:
2017
Titulo alternativo
Polymorphisms in the cyclooxygenase-2 gene and breast cancer: impacts on the therapeutic response and clinical outcomeDirector
Co-director
Afiliación
Fundação Oswaldo Cruz. Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Resumen en portugues
O curso clínico do câncer de mama é altamente variável e, nesse contexto, a busca por
novos biomarcadores que possam auxiliar na predição de resposta é essencial. O
presente estudo teve como objetivo avaliar o impacto dos polimorfismos mais
frequentes do gene PTGS2 (rs689465, rs689466, rs20417 e rs20417) e seus haplótipos
sobre a resposta terapêutica e a sobrevida do câncer de mama. O estudo envolveu uma
coorte de mulheres brasileiras com câncer de mama unilateral e não metastático (N =
1038), que foram submetidas à ressecção tumoral (N = 713) ou à quimioterapia
neoadjuvante (N = 325) como primeira abordagem terapêutica. O DNA genômico foi
extraído de amostras de sangue periférico, e utilizado para genotipagem dos
polimorfismos pelas técnicas de PCR em tempo real e PCR-RFLP. A distribuição
genotípica foi avaliada quanto à aderência ao princípio de Hardy-Weinberg, e os
genótipos individuais foram usados para inferência dos haplótipos. Os desfechos
primários avaliados foram: resposta patológica à quimioterapia neoadjuvante, sobrevida
livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG). A associação entre genótipos ou
haplótipos e variáveis histopatológicas ou desfechos de reposta patológica foi avaliada
pelas razões de chance (OR) e seus respectivos intervalos de confiança de 95%
(IC95%), com ajuste para covariáveis em modelos de regressão logística. O impacto dos
genótipos ou haplótipos nas curvas de SLD e SG foi avaliado pelo método de KaplanMeier, em modelos multivariados de regressão de riscos proporcionais de Cox com
cálculo das razões de risco ajustadas (HR) e respectivos IC95%. A presença do alelo
variante C do polimorfismo rs5275 foi associada com parâmetros de pior prognóstico
como linfonodo positivo (OR = 1,33; IC95% = 1,01 – 1,74) e estadiamento ≥ IIB (OR =
1,43; IC95% = 1,09 – 1,88). O haplótipo *2, que contém o alelo C de rs5275 foi
associado a aumento no risco de recorrência do câncer de mama (HR = 2,12; IC95%=
1,2 – 3,8), com ajuste para estadiamento e grau tumoral, na curva de SLD. Este efeito
foi mantido quando avaliado após estratificação da população em função da
subclassificação biológica dos tumores em subtipos luminais (HR = 2,13; 95%CI = 1,1
– 4,3) ou HER-2/ triplo negativos (HR = 3,6, 95%CI = 1,2 – 10,4), ajustado para as
mesmas covariáveis. Os resultados indicam que o haplótipo *2 é um bom preditor
independente de recorrência do câncer de mama, podendo contribuir para melhorar a
avaliação prognóstica da doença. A presença do haplótipo *3 (GACC) favoreceu a
Resposta Tumoral Completa (RTC) (OR = 2,6; 95%IC = 1,2 – 5,8) e a Resposta
Patológica Completa (RPC) (OR = 2,6; 95%IC = 1,02 – 6,8), com ajuste para
subclassificação biológica, sugerindo que a caracterização dos haplótipos PTGS2 possa
contribuir para identificar indivíduos com melhores chances de resposta à quimioterapia
neoadjuvante.
Resumen en ingles
Breast cancer is a very heterogeneous disease, with great variability in its clinical
evolution. Despite the advances in molecular classification of tumors at diagnosis and
the availability of treatment options that helped reducing its global mortality, new
biomarkers are still needed to improve response prediction, and individualize therapy.
The present study aimed to evaluate the four most common PTGS2 polymorphisms
(rs689465, rs689466, rs20417 and rs20417), as well as their haplotypes, on the
therapeutic response and survival of breast cancer patients. The study population was a
cohort of Brazilian women diagnosed with unilateral and non-metastatic breast cancer
(N = 1038), submitted to tumor resection (N = 713) or neoadjuvant chemotherapy (N =
325) as their first therapeutic approach. Genomic DNA was extracted from peripheric
blood, and used for genotyping. The genotypic distribution was evaluated for adherence
to the Hardy-Weinberg principle, and genotypes were used for haplotype inference. The
primary outcomes were: tumoral and pathological complete response to neoadjuvant
chemotherapy (tCR and pCR, respectively), disease free-survival (DFS) and overall
survival (OS). The association of genotypes or haplotypes with histopathological
features at diagnosis and with tCR or pCR was assessed by odds ratios (OR) and
respective 95% confidence intervals (95% CI). When other covariates were detected,
the association was validated in logistic regression models, with calculation of adjusted
OR (ORadjusted). The impact of genotypes or haplotypes DFS and OS was evaluated
using Kaplan-Meier curves and multivariate Cox proportional hazards regression
models for calculation of adjusted hazard ratios (HRadjusted) and respective 95%CI. The
presence of the variant allele C of rs5275 was associated with worse prognostic
parameters, such as positive lymph node (OR = 1.33; 95%CI = 1.01 – 1.74) and TNM
greater than IIB (OR = 1.43; 95%CI = 1.09 – 1.88). Among patients submitted to tumor
resection as their first therapeutic approach, PTGS2 haplotype *2, which contains the C
allele of rs5275 as unique variation, increased the risk of breast cancer recurrence
(HRadjusted = 2.12; 95%CI = 1.2 – 3.8), with adjustment for TNM and tumor grade. This
impact was maintained after stratification according to the tumor subtypes as luminal
(HRadjusted = 2.13; 95%CI = 1.1 – 4.3) or HER-2/triple negative (HRadjusted = 3.6; 95%CI
= 1.2 – 10.4), with adjustment for TNM and tumor grade. Among patients treated with
neoadjuvant chemotherapy, the presence of haplotype *3 (GACC) significantly
improved the proportion of tCR (ORadjusted = 2.6; 95%CI = 1.2 – 5.8) and of pCR
(ORadjusted = 2.6; 95%CI = 1.02 – 6.8), after adjustment for tumor subtypes. In
conclusion, haplotype *2 (AAGC) appears to be an independent predictor of breast
cancer recurrence of early-stage tumors, regardless of their molecular subtypes, whereas
haplotype *3 (GACC) appears to identify patients more likely to benefit from
neoadjuvant chemotherapy Taken together, the results suggest that the characterization
of PTGS2 haplotypes might help as prognostic biomarker of non metastatic breast
cancer.
Palabras clave en portugues
Câncer de mamaCOX-2
PTGS2
Polimorfismos
Haplótipos
Fatores prognósticos
Sobrevida livre de doença
Palabras clave en ingles
Breast cancerCOX-2
PTGS2
Gene polymorphisms
Haplotypes
Prognostic factors
Disease-free survival
DeCS
Neoplasias da MamaPolimorfismo Genético
Haplotipos
Prognóstico
Análise de Sobrevida
COX-2
PTGS2
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