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INFLUÊNCIA DE COMPONENTES RELACIONADOS À CASCATA DE COAGULAÇÃO-INFLAMAÇÃO NA MORBIDADE DA MALÁRIA POR PLASMODIUM VIVAX
Santos, Marina Lima Silva | Fecha del documento:
2019
Director
Co-director
Miembros de la junta
Afiliación
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Resumen en portugues
A despeito da redução na incidência de malária entre os anos 2010 e 2015, um aumento recente dos casos tem sido registrado na América Latina, particularmente na Região Amazônica, onde o Plasmodium vivax é predominante. Dado o aumento de evidências que relacionam a infecção por P. vivax a quadros de gravidade e óbitos, um melhor entendimento
dos mecanismos de morbidade da doença pode contribuir para o desenvolvimento de novas drogas e vacinas. Em vista do potencial da cascata de coagulação-inflamação em influenciar a morbidade da malária por P. vivax, este trabalho teve como objetivo investigar a contribuição
de polimorfismos de genes relacionados ao inflamassoma, bem como do principal receptor plaquetário para o fator de von Willebrand (GPIbα), para a patogênese da infecção. Adicionalmente, foi feita a dosagem de mediadores inflamatórios e microRNAs (miRNAs) no plasma de indivíduos infectados. A abordagem experimental incluiu pacientes com malária
sintomática, sendo a maior parte dos indivíduos classificada como malária não complicada pelos critérios da Organização Mundial de Saúde. As genotipagens dos polimorfismos de inflamassoma e plaquetas foram realizadas por meio do sistema TaqMan® e PCR-RFLP; a detecção de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento, através de ensaio baseado na tecnologia Luminex; e a caracterização de miRNAs circulantes, com o uso da plataforma nCounter®. Em conjunto, os resultados demonstraram que: (i) a variabilidade genética de componentes do inflamassoma pode estar associada à alteração de parâmetros hematológicos na malária por P. vivax, com destaque para a relação entre um polimorfismo de NLRP1 e a
redução na contagem plaquetária; (ii) a variabilidade do gene de GPIbα influenciou no desenvolvimento da anemia, o que sugere mecanismos envolvendo a forma ativa do vWF; (iii) a malária aguda por P. vivax foi caracterizada por elevados níveis de mediadores pró e anti-inflamatórios, sendo a maioria associada à baixa contagem de plaquetas e, em menor
extensão, a outros parâmetros, como hemoglobina; (iv) seis dos 800 miRNAs estudados (miR-520f-3p, miR-4454+7975, miR-150-5p, let-7b-5p, miR-122-5p e miR-126-3p) foram diferencialmente expressos em grupos de pacientes com e sem trombocitopenia. De interesse, esses miRNAs parecem regular vias da resposta inflamatória, podendo contribuir para as
manifestações clínicas da malária. Este trabalho apresenta novos direcionamentos acerca da patogênese associada a P. vivax e destaca a complexa relação entre componentes da cascata de coagulação-inflamação na malária por essa espécie de Plasmodium.
Resumen en ingles
Despite the global reduction in malaria incidence achieved between 2010 and 2015, a recent increase in registered cases has occurred in Latin America, especially in the Amazon Region where Plasmodium vivax predominates. Particular features of P. vivax biology, including its ability to form long-lasting liver stages, challenge current control and elimination strategies. Given increasing evidences of P. vivax infections related to severe and fatal disease, a better understanding of mechanisms associated to morbidity may accelerates the development of new drugs and vaccines against the parasite. Based on the potential of the coagulation-inflammation cycle as a cofactor for P. vivax morbidity, we investigated here the contribution of polymorphisms in inflammasome-related genes, as well as in the main platelet receptor for von Willebrand factor (GPIbα), to P. vivax-derived pathogenesis. Additionally, inflammatory mediators and cell-free microRNAs (miRNAs) were assessed in plasma from P. vivax patients. The experimental approach included symptomatic P. vivax outpatients, most of
them classified as uncomplicated malaria according to the criteria of World Health Organization. Genetic polymorphisms of inflammasome and platelets were assessed by TaqMan® assays and PCR-RFLP; detection of cytokines, chemokines and growth factors in plasma, by Luminex-based technology; and further characterization of circulating miRNAs, by using the nCounter® platform. Taken together, the results demonstrated that: (i) genetic variability of inflammasome components was associated to altered clinical and hematological parameters of vivax malaria, and showed for the first time the relationship between NLRP1 polymorphism and low platelet counts; (ii) GPIbα variability influenced development of anemia by patients, possibly through a mechanism involving active form of vWF; (iii) acute
P. vivax infection was characterized by elevated levels of both pro and anti-inflammatory mediators, most of them associated to low platelet counts, and, in less extension, with other hematological parameters such as hemoglobin levels; (iv) six out of 800 miRNAs evaluated (miR-520f-3p, miR-4454+7975, miR-150-5p, let-7b-5p, miR-122-5p and miR-126-3p) were
differentially expressed in groups of patients categorized according to the presence or absence of thrombocytopenia. Of interest, these miRNAs seem to regulate pathways related to inflammatory response and thus possibly contribute to malaria clinical presentation. This work presents new insights into uncomplicated P. vivax-derived pathogenesis and highlights the intriguing relationship between components of the coagulation-inflammation cascade in P. vivax infection.
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