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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/33555
ANALYSIS OF α4β1 INTEGRIN SPECIFIC ANTAGONISTS BINDING MODES: STRUCTURAL INSIGHTS BY MOLECULAR DOCKING, MOLECULAR DYNAMICS AND LINEAR INTERACTION ENERGY METHOD FOR FREE ENERGY CALCULATIONS
Autor(es)
Afiliação
Fundação Oswaldo Cruz. Presidência. Programa de Computação Científica. Rio de Janeiro, RJ. Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Laboratório Nacional de Computação Científica. Grupo de Modelagem Molecular em Sistemas Biológicos. Petrópolis, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Presidência. Programa de Computação Científica. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Laboratório Nacional de Computação Científica. Grupo de Modelagem Molecular em Sistemas Biológicos. Petrópolis, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Presidência. Programa de Computação Científica. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Resumo
A integrina VLA-4 (integrina a4b1) participa da fisiopatologia de uma grande variedade de doenças, incluindo asma, esclerose múltipla, artrite reumatóide e diabetes. A seletividade de ligantes por essa integrina permanece ainda um problema sem resposta, principalmente devido ao fato das estruturas 3D da maioria delas serem ainda desconhecida. Inicialmente, construímos um modelo computacional tridimensional do sítio ativo da integrina a4B1, utilizando a estrutura cristalográfica da integrina aVb3 como molde. Após, realizamos um estudo por docking molecular usando um conjunto de sete antagonistas de a4b1 derivados de 4-[N’-(2-metilfenil) ureido]fenilacetil, avaliando os seus modos de ligação. A técnica de dinâmica molecular foi utilizada de modo a aumentar a eficiência da exploração do perfil energético obtido pelo algoritmo de docking. Segundo a nossa análise, os compostos foram sistematicamente agrupados em dois modos de ligação principais, sendo a conformação estendida o modo prevalente de ligação dos antagonistas no sítio. Cálculos de energia livre também confirmaram essa constatação. Esse estudo aumenta a compreensão dos mecanismos de ligação dessa família de antagonistas e pode fornecer informações úteis ao desenho racional de fármacos específicos para o VLA-4.
Resumo em Inglês
The VLA-4 antigen (a4b1 integrin) is involved in the pathophysiology of a variety of diseases including asthma, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and diabetes. The ligand selectivity toward this integrin remains a difficult problem, mainly due to the fact that 3D structures of most integrins are still unknown. We initially built a 3D computational model of the a4b1 ligand binding site, taking the crystal structure of the integrin aVb3 as template. Then, we performed a computational study on a set of seven a4b1 antagonists, evaluating the binding modes of 4-[N’-(2-methylphenyl)
ureido]phenylacetyl and derivatives by molecular docking. Molecular dynamics simulations were used to improve the receptor-ligand energy landscape exploration by the docking algorithm. The compounds were systematically arranged in two main binding modes, and in all cases, pointed out that these antagonists preferably bind to the a4b1 integrin active site in an extended conformation that resembles the one in solution. LIE (linear interaction energy) calculations also confirmed this statement given that the most prevailing binding mode is also the energetically most favored one. This study benefits the comprehension of the mechanism of this family of antagonists and may provide useful information for rational drug design.
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