Analysis of α4β1 Integrin Specific Antagonists Binding Modes: Structural Insights by Molecular Docking, Molecular Dynamics and Linear Interaction Energy Method for Free Energy Calculations

Abstract

A integrina VLA-4 (integrina a4b1) participa da fisiopatologia de uma grande variedade de doenças, incluindo asma, esclerose múltipla, artrite reumatóide e diabetes. A seletividade de ligantes por essa integrina permanece ainda um problema sem resposta, principalmente devido ao fato das estruturas 3D da maioria delas serem ainda desconhecida. Inicialmente, construímos um modelo computacional tridimensional do sítio ativo da integrina a4B1, utilizando a estrutura cristalográfica da integrina aVb3 como molde. Após, realizamos um estudo por docking molecular usando um conjunto de sete antagonistas de a4b1 derivados de 4-[N’-(2-metilfenil) ureido]fenilacetil, avaliando os seus modos de ligação. A técnica de dinâmica molecular foi utilizada de modo a aumentar a eficiência da exploração do perfil energético obtido pelo algoritmo de docking. Segundo a nossa análise, os compostos foram sistematicamente agrupados em dois modos de ligação principais, sendo a conformação estendida o modo prevalente de ligação dos antagonistas no sítio. Cálculos de energia livre também confirmaram essa constatação. Esse estudo aumenta a compreensão dos mecanismos de ligação dessa família de antagonistas e pode fornecer informações úteis ao desenho racional de fármacos específicos para o VLA-4.