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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/30503
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DissertaçãoDireito Autoral
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A INFLUÊNCIA DO DIABETES NA PATOGÊNESE DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA: O PAPEL DO LEUCOTRIENO B4
Transmissibilidade
Leishmaniose Visceral
Leishmaniose
Leishmania braziliensis
Epidemiologia
Leishmania amazonensis
ALA
Leucotrieno B4
Diabetes
Inflamação
Transmissibility
Visceral Leishmaniasis
Leishmaniasis
Leishmania braziliensis
Epidemiology
Leishmania amazonensis
ALA
Leukotriene B4
Diabetes
Inflammation
Silva, Icaro Bonyek Santos da | Data do documento:
2018
Título alternativo
The influence of diabetes on the pathogenesis of cutaneous leishmaniasis: the role of leukotriene B4Autor(es)
Orientador
Membros da banca
Afiliação
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Resumo
INTRODUÇÃO: A leishmaniose permanece como uma das doenças tropicais mais negligenciadas do mundo. A resposta imune do hospedeiro contra a Leishmania tem um papel crítico na eliminação dos parasitas, mas também é responsável pela inflamação e gravidade da doença. A forma cutânea localizada (LCL) é caracterizada pela presença de uma única lesão ulcerada na pele e inflamação descontrolada. A suscetibilidade aumentada de infecções de pele é uma das complicações do diabetes. Quando comparada ao estado euglicêmico, a hiperglicemia leva a alterações na produção de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, principalmente pelo aumento da produção de leucotrieno B4 (LTB4), um mediador lipídico inflamatório. OBJETIVO: Nesse contexto, o presente estudo teve como objetivo avaliar a influência do diabetes no resultado do LCL humano, considerando o papel do LTB4. MATERIAL E MÉTODOS: Primeiramente, foram medidos os níveis séricos de mediadores inflamatórios, como LTB4, PGE2, IL-1β, IL-6, TNF-α e IL-10 por ensaio imunoenzimático (ELISA) em pacientes euglicêmicos ou hiperglicêmicos com LCL. Em seguida foi feito uma correlação com dados clínicos, como glicose, tempo, tamanho, número e área da lesão. Para determinar à suscetibilidade a infecção por Leishmania braziliensis, foi feito a infecção de macrófagos de indivíduos diabéticos ou não, cultivados em condições com baixa e alta concentração de glicose. O sobrenadante da cultura foi destinado a mensuração do LTB4 e as células para análise da expressão gênica de receptores do tipo Toll (TLR) e do BLT1. RESULTADOS: Detectamos aumento de LTB4, IL-6 e TNF-α no plasma de pacientes diabéticos com LCL comparado a não diabético. Interessantemente, apenas o LTB4 apresentou correlação positiva com o tempo de cicatrização. Os ensaios in vitro indicam que a glicose aumenta a taxa de infecção e a viabilidade de parasitos de maneira dose-dependente em macrófagos humanos infectados por L. braziliensis. Além disso, a alta concentração de glicose modula negativamente BLT1, TLR2 e TLR4. CONCLUSÃO: Juntos, esses resultados sugerem que pacientes diabéticos produzem altos níveis de LTB4 e que este está relacionado com o tempo de cicatrização. Além disso, altas concentrações de glicose aumentam a suscetibilidade de macrófagos à infecção por L. braziliensis através da modulação negativa de BLT1, TLR2 e TLR4 diminuindo assim, a ação do LTB4 produzido exacerbadamente.
Resumo em Inglês
INTRODUCTION: Leishmaniasis remains one of the most neglected tropical diseases in the world. The immune response of the host against Leishmania plays a critical role in the elimination of parasites, but is also responsible for the inflammation and severity of the disease. The localized cutaneous form (LCL) is characterized by the presence of a single ulcerated lesion on the skin and uncontrolled inflammation. The increased susceptibility of skin infections is one of the complications of diabetes. When compared to the euglycemic state, hyperglycemia leads to alterations in the production of proinflammatory cytokines and chemokines, mainly due to increased production of leukotriene B4 (LTB4), an inflammatory lipid mediator. OBJECTIVE: In this context, the present study aimed to evaluate the influence of diabetes on the outcome of human LCL, considering the role of LTB4. MATERIAL AND METHODS: Serum levels of inflammatory mediators such as LTB4, PGE2, IL-1β, IL-6, TNF-α and IL-10 were measured by immunoenzymatic assay (ELISA) in euglycemic or hyperglycemic patients with LCL. A correlation was then made with clinical data, such as glucose, time, size, number and area of the lesion. To determine the susceptibility to infection by Leishmania braziliensis, macrophages were infected from diabetic or non-diabetic individuals, cultured under conditions with low and high glucose concentration. The culture supernatant was used to measure LTB4 and the cells for analysis of the Toll-like receptor (TLR) and BLT1 gene expression. RESULTS: We detected increased LTB4, IL-6 and TNF-α in the plasma of diabetic patients with LCL compared to non-diabetic patients. Interestingly, only LTB4 showed a positive correlation with healing time. In vitro assays indicate that glucose increases the rate of infection and parasite viability in a dose- dependent manner in L. braziliensis-infected human macrophages. In addition, high glucose concentration negatively modulates BLT1, TLR2 and TLR4. CONCLUSION: Together, these results suggest that diabetic patients produce high levels of LTB4 and that this is related to the healing time. In addition, high glucose concentrations increase the susceptibility of macrophages to L. braziliensis infection through the negative modulation of BLT1, TLR2 and TLR4 thus decreasing the action of the exacerbated production of LTB4.
Palavras-chave
Leishmaniose TegumentarTransmissibilidade
Leishmaniose Visceral
Leishmaniose
Leishmania braziliensis
Epidemiologia
Leishmania amazonensis
ALA
Leucotrieno B4
Diabetes
Inflamação
Palavras-chave em inglês
Leishmaniasis CutaneousTransmissibility
Visceral Leishmaniasis
Leishmaniasis
Leishmania braziliensis
Epidemiology
Leishmania amazonensis
ALA
Leukotriene B4
Diabetes
Inflammation
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