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2100-01-01
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TNF-α MEDIATES PKR-DEPENDENT MEMORY IMPAIRMENT AND BRAIN IRS-1 INHIBITION INDUCED BY ALZHEIMER'S β-AMYLOID OLIGOMERS IN MICE AND MONKEYS
Author
Lourenço, Mychael Vinícius da Costa
Clarke, Julia Helena Rosauro
Frozza, Rudimar Luiz
Bomfim, Theresa Raquel Jacinto
Germano, Letıcia Forny
Batista, Andre Felipe
Sathler, Luciana Barroso
Moreira, Jordano Brito
Amaral, Olavo B.
Silva, Cesar Augusto Sousa da
Correa, Leo Freitas
Santo, Sheila Espırito
Costa, Paula Campello
Houzel, Jean-Christophe
Klein, William L.
Holscher, Christian
Carvalheira, José Barreto Campello
Silva, Aristóbolo Mendes da
Velloso, Licio Augusto
Munoz, Douglas P.
Ferreira, Sergio Teixeira
Felice, Fernanda Guarino De
Clarke, Julia Helena Rosauro
Frozza, Rudimar Luiz
Bomfim, Theresa Raquel Jacinto
Germano, Letıcia Forny
Batista, Andre Felipe
Sathler, Luciana Barroso
Moreira, Jordano Brito
Amaral, Olavo B.
Silva, Cesar Augusto Sousa da
Correa, Leo Freitas
Santo, Sheila Espırito
Costa, Paula Campello
Houzel, Jean-Christophe
Klein, William L.
Holscher, Christian
Carvalheira, José Barreto Campello
Silva, Aristóbolo Mendes da
Velloso, Licio Augusto
Munoz, Douglas P.
Ferreira, Sergio Teixeira
Felice, Fernanda Guarino De
Affilliation
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal Fluminense. Insituto de Biologia. Niteroi, RJ, Brazil
Universidade Federal Fluminense. Insituto de Biologia. Niteroi, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomedicas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Department of Neurobiology. Northwestern University. Evanston, IL, USA
Faculty of Health and Medicine.Biomedical and Life Sciences. Lancaster University. Lancaster LA1 4YQ, UK
Universidade de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. Departamento de Medicina Interna. Campinas, SP, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biologicas. Belo Horizonte, MG, Brazil/Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade de Campinas. Centro de Pesquisas. Laboratório de Sinalização Celular, Obesidade e Comorbidades. Campinas, SP, Brazil
Centre for Neuroscience Studies. Queen’s University. Kingston, ON, Canada
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal Fluminense. Insituto de Biologia. Niteroi, RJ, Brazil
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Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomedicas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Department of Neurobiology. Northwestern University. Evanston, IL, USA
Faculty of Health and Medicine.Biomedical and Life Sciences. Lancaster University. Lancaster LA1 4YQ, UK
Universidade de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. Departamento de Medicina Interna. Campinas, SP, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biologicas. Belo Horizonte, MG, Brazil/Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade de Campinas. Centro de Pesquisas. Laboratório de Sinalização Celular, Obesidade e Comorbidades. Campinas, SP, Brazil
Centre for Neuroscience Studies. Queen’s University. Kingston, ON, Canada
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Abstract
Alzheimer's disease (AD) and type 2 diabetes appear to share similar pathogenic mechanisms. dsRNA-dependent protein kinase (PKR) underlies peripheral insulin resistance in metabolic disorders. PKR phosphorylates eukaryotic translation initiation factor 2α (eIF2α-P), and AD brains exhibit elevated phospho-PKR and eIF2α-P levels. Whether and how PKR and eIF2α-P participate in defective brain insulin signaling and cognitive impairment in AD are unknown. We report that β-amyloid oligomers, AD-associated toxins, activate PKR in a tumor necrosis factor α (TNF-α)-dependent manner, resulting in eIF2α-P, neuronal insulin receptor substrate (IRS-1) inhibition, synapse loss, and memory impairment. Brain phospho-PKR and eIF2α-P were elevated in AD animal models, including monkeys given intracerebroventricular oligomer infusions. Oligomers failed to trigger eIF2α-P and cognitive impairment in PKR(-/-) and TNFR1(-/-) mice. Bolstering insulin signaling rescued phospho-PKR and eIF2α-P. Results reveal pathogenic mechanisms shared by AD and diabetes and establish that proinflammatory signaling mediates oligomer-induced IRS-1 inhibition and PKR-dependent synapse and memory loss.
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