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CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, EPIDEMIOLÓGICAS E PERFIL DE CITOCINAS EM PACIENTES NATURALMENTE INFECTADOS PELO DENGUE, ZIKA OU COINFECTADOS DURANTE A EPIDEMIA DE 2016, MATO GROSSO DO SUL, BRASIL
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Resumen en portugues
Em 2016, vivenciou-se no Brasil uma grande epidemia de arbovírus como dengue (DENV) e Zika (ZIKV), com impactos na infraestrutura da saúde pública brasileira, turismo e economia. Fatores do hospedeiro, virais e epidemiológicos têm sido associados à patogênese dessas doenças. No entanto, os mecanismos envolvidos em cada arbovirose isoladamente ainda não são completamente compreendidos. Desta forma, o presente trabalho teve como objetivos investigar casos suspeitos de infecção pelos arbovírus DENV e ZIKV, assim como avaliar os parâmetros clínico-laboratoriais e imunológicos de casos confirmados durante epidemia ocorrida em Mato Grosso do Sul (MS), Brasil. durante o ano 2016. Para isto, amostras agudas de pacientes (n= 134) com síndrome de febre aguda suspeita de infecção arboviral, foram investigadas entre fevereiro e março de 2016, em Campo Grande (MS). Paralelamente, realizamos a quantificação de citocinas e quimiocinas circulantes, através de ensaios imunoenzimáticos (ELISA e/ou Luminex). Todas as amostras foram coletadas na fase aguda da doença e submetidas ao diagnóstico de ZIKV e DENV, por técnicas moleculares e sorológicas. Foi investigada também a infecção pelo vírus chikungunya (CHIKV). O diagnostico laboratorial de infecção por arbovírus foi confirmado em 107/134 (79,8%) amostras através da utilização de técnicas sorológicas e/ou moleculares. Os métodos moleculares (RT-PCR) demonstraram que 87/134 (64,9%) das amostras avaliadas foram confirmadas para ZIKV e/ou DENV. Destes, 51 (58,6%) pacientes apresentaram monoinfecção por DENV, 18 (20,7%) monoinfecção por ZIKV e 18 (20,7%) coinfecção por DENV/ZIKV. DENV-1 (62/ 89,9%) e DENV-4 (7/ 10,1%) foram os sorotipos infectantes detectados Nenhum caso foi positivo para CHIKV pelo método molecular, no entanto em sete (5,6%) pacientes havia presença de anticorpos anti-CHIKV da classe IgM, sugerindo infecção recente por CHIKV e cocirculação deste vírus na região, no período da epidemia em questão. Os sintomas comuns incluíram febre, exantema, artralgia, mialgia, fadiga, cefaleia e hiperemia conjuntival. Observamos que prostração e vômitos foram significativamente associados à monoinfecção pelo DENV. Por outro lado, prurido e edema, foram mais associados à monoinfecção pelo ZIKV. Em relação aos parâmetros laboratoriais, os pacientes monoinfectados pelo DENV apresentaram maiores níveis de ALT/TGP em comparação com o grupo monoinfectado pelo ZIKV. A maioria dos pacientes DENV/ZIKV (80%) apresentou manifestações clínicas leves. Por outro lado, alguns pacientes monoinfectados foram hospitalizados e receberam hidratação venosa, reforçando a importância do manejo clinico adequado desses pacientes e reconhecimento precoce de sinais de alarme. No grupo de pacientes estavam incluídas onze gestantes, três apresentaram monoinfecção pelo ZIKV, cinco monoinfecção pelo DENV, duas coinfecção com DENV-1/ZIKV e uma ODF. Foram observados desfechos normais do parto, com exceção de um óbito por insuficiência respiratória de um bebê nascido de mãe coinfectada por DENV-1/ZIKV Todos os pacientes infectados por DENV ou ZIKV apresentaram elevados níveis circulantes de IP10/CXL10, CCL2/MCP-1, TNF-\03B1, IFN- \03B3, IL-6 e IL-15, comparados aos controles. Pacientes coinfectados por DENV/ ZIKV exibiram elevados níveis IP10/CXL10 e TNF-\03B1; e menores níveis de RANTES/CCL5 em relação aos controles. Ainda, níveis significativamente menores de IL-4, IL-6 e de MIP1\03B1/CCL3 foram detectados em gestantes infectadas pelo ZIKV quando comparadas às gestantes saudáveis. Nossos resultados demonstraram que os sinais e sintomas apresentados pelos pacientes foram semelhantes, confirmando a dificuldade no diagnóstico clínico diferencial. No entanto, observamos que os níveis circulantes de AST/TGP foram significativamente maiores em pacientes infectados pelo DENV. Além disso, elevados níveis de citocinas e quimiocinas encontrados no nosso estudo corroboram com as semelhanças de sinais e sintomas clínicos desencadeados por estes vírus. O mecanismo envolvido com a maior produção IP10/CXL10 e TNF-\03B1 e menor produção de RANTES/CCL5 nos pacientes coinfectados são ainda desconhecidos. Estudos futuros serão necessários na elucidação da imunopatogenia da coinfecção DENV/ZIKV.
Resumen en ingles
In 2016, an epidemic of arbovirus like dengue (DENV) and Zika (ZIKV) was experienced in Brazil, with impacts on the Brazilian infrastructure public health, tourism and economy. Host, viral and epidemiological factors have been associated with the pathogenesis of these diseases. However, the mechanisms involved in each arbovirose alone are not yet fully understood. Thus, the present study aimed to investigate suspected cases of infection by arboviruses DENV and ZIKV, as well as to evaluate the clinical and laboratory parameters of confirmed cases during 2016 Mato Grosso do Sul (MS)/Brasil outbreak. For this, acute samples of patients (n = 134) with acute fever syndrome suspected of arboviral infection were investigated between February and March 2016, in Campo Grande (MS). In parallel, we performed the cytokine and circulating chemokine dosage using immunoenzymatic assays (ELISA and / or Luminex). All samples from suspected cases were collected in the acute phase of the disease and submitted to the diagnosis of ZIKV and DENV, by molecular and serological techniques. Chikungunya virus (CHIKV) infection was also investigated.The laboratory diagnosis of arbovirus infection was confirmed in 107/134 (79.8%) samples using serological and/or molecular techniques. Molecular methods (RT-PCR) demonstrated that 87/134 (64.9%) of the samples tested were confirmed for ZIKV and / or DENV. Of these, 51 (58.6%) patients presented monoinfection by DENV, 18 (20.7%) monoinfection by ZIKV and 18 (20.7%) coinfection by DENV / ZIKV. DENV-1 (62 / 89.9%) and DENV-4 (7 / 10.1%) were the infectious serotypes detected No case was positive for CHIKV by the molecular method, however in seven (5.6%) patients there was presence of anti-CHIKV antibodies of the IgM class, suggesting recent infection by CHIKV and co-circulation of this virus in the region during the period of the epidemic in question. Common symptoms included fever, rash, arthralgia, myalgia, prostration, headache, and conjunctivitis. Statistical analysis showed that pruritus and edema were associated with ZIKV infection while prostration and vomiting were more associated with dengue. On the other hand, pruritus and edema were more associated with ZIKV monoinfection. Regarding the laboratory parameters, monoinfected DENV patients presented higher levels of ALT/TGP compared to ZIKV monoinfection. Most patients coinfected with DENV/ZIKV (80%) presented mild clinical manifestations. On the other hand, some monoinfected patients were hospitalized and received venous hydration reinforcing the importance of adequate clinical management of these patients and early warning signs recognition. Eleven pregnant women were included in the group of patients, three presented monoinfection by ZIKV, five monoinfection by DENV, two coinfection with DENV-1/ZIKV and one ODF Normal birth outcomes were observed except for one death due to respiratory insufficiency and one baby presenting positional plagiocefaly , both born of coinfected DENV- 1/ZIKV mothers. All patients infected by DENV or ZIKV had high circulating levels of IP10 / CXL10, CCL2 / MCP-1, TNF-\03B1, IFN-\03B3, IL-6 and IL-15, compared to controls. Patients coinfected with DENV / ZIKV exhibited high levels IP10 / CXL10 and TNF-\03B1; and lower levels of RANTES / CCL5 compared to controls. Furthermore, significantly lower levels of IL-4, IL-6 and MIP1\03B1 / CCL3 were detected in ZIKV infected pregnant women when compared to healthy pregnant women. Our results demonstrated that the signs and symptoms presented by the patients were similar, confirming the difficulty in the differential clinical diagnosis. However, we observed that circulating levels of AST / TGP were significantly higher in patients infected with DENV. In addition, high levels of cytokines and chemokines in mono or coinfected patients found in our study corroborate the similarities of clinical signs and symptoms elicited by these viruses. The mechanism involved with increased production IP10 / CXL10 and TNF-\03B1 and lower production of RANTES / CCL5 in coinfected patients are still unknown. Future studies will be needed to elucidate the immunopathogeny of DENV / ZIKV coinfection.
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