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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/28741
Tipo
ArtículoDerechos de autor
Acceso restringido
Fecha del embargo
2030-01-01
Colecciones
- IOC - Artigos de Periódicos [12596]
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EFFICACY OF 2-HYDROXY-3-PHENYLSULFANYLMETHYL-[1,4]-NAPHTHOQUINONE DERIVATIVES AGAINST DIFFERENT TRYPANOSOMA CRUZI DISCRETE TYPE UNITS: IDENTIFICATION OF A PROMISING HIT COMPOUND
Naftoquinonas
Atividade tripanocida
Quimioterapia
Autor
Afiliación
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Ultraestrutura Celular. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto de Química. Departamento de Química Orgânica. Niterói, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Ultraestrutura Celular. Rio de Janeiro, RJ. Brasil
Universidade Federal Fluminense. Departamento de Biologia Celular e Molecular. Laboratório de Interação Celular e Molecular. Niterói, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Ultraestrutura Celular. Rio de Janeiro, RJ. Brasil
Universidade Federal Fluminense. Departamento de Biologia Celular e Molecular. Laboratório de Interação Celular e Molecular. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Faculdade de Farmácia. Departamento de Tecnologia Farmacêutica. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto de Química. Departamento de Química Orgânica. Niterói, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Ultraestrutura Celular. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto de Química. Departamento de Química Orgânica. Niterói, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Ultraestrutura Celular. Rio de Janeiro, RJ. Brasil
Universidade Federal Fluminense. Departamento de Biologia Celular e Molecular. Laboratório de Interação Celular e Molecular. Niterói, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Ultraestrutura Celular. Rio de Janeiro, RJ. Brasil
Universidade Federal Fluminense. Departamento de Biologia Celular e Molecular. Laboratório de Interação Celular e Molecular. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Faculdade de Farmácia. Departamento de Tecnologia Farmacêutica. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto de Química. Departamento de Química Orgânica. Niterói, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Ultraestrutura Celular. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Resumen en ingles
The limited efficacy of benznidazole (Bz) indicated by failures of current Phase II clinical trials emphasizes the urgent need to identify new drugs with improved safety and efficacy for treatment of Chagas disease (CD). Herein, we analyzed the efficacy of a series of 2-hydroxy-3-phenylsulfanylmethyl-[1,4]-naphthoquinones against different Trypanosoma cruzi discrete type units (DTUs) of relevant clinical forms of CD. Cytotoxic and trypanocidal effect of naphthoquinone derivatives were assessed in mammalian cells, trypomastigotes and intracellular amastigotes using, luminescent assays (CellTiter-Glo and T. cruzi Dm28c-luciferase) and/or counting with a light microscope. Reactive oxygen species (ROS) production and intracellular targets of promising compounds were assessed with 2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate (H2DCFDA) probe and ultrastructural analysis, respectively. ADMET properties were analyzed by in silico modeling. Most of the compounds showed low cytotoxic effect. Only two compounds (Compounds 2 and 11) had IC50 values lower than Bz, showing higher susceptibility of bloodstream trypomastigotes. Compound 2 exhibited greater efficacy against trypomastigotes from different T. cruzi DTUs, even better than Bz against Brazil and CL strains. Ultrastructural analysis revealed changes in intracellular compartments, suggesting autophagy as one possible mechanism of action. Oxidative stress, induced by Compound 2, resulted in elevated level of ROS, leading to parasite death. Compound 2 was also effective against intracellular amastigotes, showing high selectivity index. ADMET analysis predicted good oral bioavailability, reduced drug metabolism and no carcinogenic potential for Compound 2. The data highlight Compound 2 as a hit compound and stimulate further structural and pharmacological optimization to potentiate its trypanocidal activity and selectivity.
Palabras clave en portugues
Trypanosoma CruziNaftoNaftoquinonas
Atividade tripanocida
Quimioterapia
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