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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/28197
Tipo de documento
ArtigoDireito Autoral
Acesso restrito
Data de embargo
2030-01-01
Coleções
- IOC - Artigos de Periódicos [12642]
Metadata
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CHARACTERIZATION OF HIV-1 ENZYME REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITION BY THE COMPOUND 6-CHLORO-1,4-DIHYDRO-4-OXO-1-(-D-RIBOFURANOSYL) QUINOLINE-3-CARBOXYLIC ACID THROUGH KINETIC AND IN SILICO STUDIES
Autor(es)
Afiliação
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Vírus Respiratórios e do Sarampo. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto Química. Departamento de Química Orgânica. Laboratório de Nucleosídeos. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto Química. Departamento de Química Orgânica. Laboratório de Nucleosídeos. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto Química. Departamento de Química Orgânica. Laboratório de Nucleosídeos. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto Química. Departamento de Química Orgânica. Laboratório de Nucleosídeos. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto Química. Departamento de Química Orgânica. Laboratório de Nucleosídeos. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto de Biologia. Departamento de Biologia Celular e Molecular. Laboratório de Virologia Molecular. Niterói, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Laboratório de Estrutura e Regulação de Proteínas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto Química. Departamento de Química Orgânica. Laboratório de Nucleosídeos. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto Química. Departamento de Química Orgânica. Laboratório de Nucleosídeos. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto Química. Departamento de Química Orgânica. Laboratório de Nucleosídeos. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto Química. Departamento de Química Orgânica. Laboratório de Nucleosídeos. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto Química. Departamento de Química Orgânica. Laboratório de Nucleosídeos. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto de Biologia. Departamento de Biologia Celular e Molecular. Laboratório de Virologia Molecular. Niterói, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Laboratório de Estrutura e Regulação de Proteínas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Resumo em Inglês
We recently described that the chloroxoquinolinic ribonucleoside 6-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-(-Dribofuranosyl)
quinoline-3-carboxylic acid (compound A) inhibits the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) enzyme
reverse transcriptase (RT), and its replication in primary cells. Based on these findings, we performed kinetic studies
to investigate the mode of inhibition of compound A and its aglycan analog (compound B). We found that both molecules
inhibited RT activity independently of the template/primer used. Nevertheless, compound A was 10-fold more potent
than compound B. Compound A inhibited the RNA-dependent DNA polymerase (RDDP) activity of RT with an uncompetitive
and a noncompetitive mode of action with respect to dTTP incorporation and to template/primer (TP) uptake,
respectively. The kinetic pattern of the inhibition displayed by compound A was probably due to its greater affinity for the
ternary complex (RT-TP-dNTP) than the enzyme alone or the binary complex (RT-TP). Besides, by means of molecular
modeling, we show that compound A bound on the NNRTI binding pocket of RT. However, our molecule targets such a
site by making novel interactions with the enzyme RT, when compared to NNRTIs. These include a hydrogen bridge between
the 2’-OH of our compound and the Tyr675 of the enzyme RT’s chain B. Therefore, compound A is able to synergize
with both a NRTI (AZT-TP) and a NNRTI (efavirenz). Taken together, our results suggest that compound A displays
a novel mechanism of action, which may be different from classical NRTIs and NNRTIs.
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