Nano partículas contendo o análogo da mexiletina, JME-173desenvolvimento, caracterização e avaliação farmacológica em modelo de inflamação pulmonar induzida por LPS

Abstract

Estudos anteriores sugerem que análogos não anestésicos de lidocaína seriam uma forma alternativa de obter-se os efeitos antiasmáticos sem os efeitos adversos do anestésico local (AL). O composto JME-173, análogo não anestésico do AL mexiletina, foi planejado para agir com anti-inflamatório e broncodilatador de uso oral. Entretanto, apesar de ativo na asma experimental após nebulização, seu efeito por via oral foi pouco significativo. O presente projeto visou o desenvolvimento e caracterização físico-química de nanocápsulas contendo JME-173 e a avaliação de seu potencial efeito farmacológico na inflamação pulmonar induzida por LPS. As formulações de nanocápsulas foram preparadas pela técnica de deposição interfacial de polímeros biodegradáveis pré-formados. A análise fatorial indicou que as formulações preparadas com o polímero Eudragit S-100 apresentaram melhor diâmetro e melhor índice de polidispersão, se comparadas ao polímero PCL. As nanocápsulas de Eudragit S-100, contendo JME-173, apresentaram diâmetro médio de 120-180nm, potencial zeta de -39,9mV e baixo índice de polidispersão. O teor médio do composto na formulação foi de 95%, com 97% de eficiência de encapsulação. Visando a avaliação farmacológica das formulações, camundongos A/J machos foram tratados, 4h antes da instilação com LPS, com JME-173 livre ou nanoencapsulado (8-50 mg/Kg, v.o.), sendo as análises realizadas 18h após a provocação. Os resultados mostraram que o tratamento com JME-173 nanoencapsulado (8 e 25 mg/Kg), diferente da forma livre, reduziu o influxo leucocitário no lavado broncoalveolar, a atividade de mieloperoxidase e os níveis de KC, IL-1\03B2, MCP-1 e RANTES no pulmão de camundongos desafiados com LPS O tratamento com a formulação de JME-173 aboliu também a elastância pulmonar aumentada nos animais desafiados. Visando aumentar o tempo de estabilidade das nanocápsulas de JME-173 em suspensão, que se mostrou pouco satisfatório, o preparo das nanocápsulas foi acrescido de uma etapa de secagem da suspensão. A secagem foi realizada através da técnica de spray drier, e resultou em nanocápsulas sob a forma de pó, que após redispersão em salina, evidenciou as mesmas características físico-químicas da suspensão original. Ademais, o tratamento com nanocápsulas de JME-173 (25 mg/kg), imediatamente após redispersão, aboliu o acúmulo de leucócitos no lavado broncoalveolar e tecido, a produção de citocinas inflamatórias e a hiper-reatividade das vias aéreas observados nos animais estimulados com LPS. Em conjunto, os resultados indicam que a nanoencapsulação de JME-173, na presença do polímero de Eudragit S-100, aumentou significativamente a atividade anti-inflamatória do composto. Os achados sugerem ainda que a nanoformulação de JME-173 pode ser estocada sob a forma de pó seco e administrada por via oral imediatamente após redispersão em salina. Esses achados sublinham o potencial anti-inflamatório do composto JME-173 administrado oralmente, enfatizando o seu valor no contexto do desenvolvimento de novas formas de tratamento para condições clínicas onde haja inflamação pulmonar mediada por neutrófilos