Ensaios biológicos in vitro e in vivo de novos compostos sintéticos sobre infecção por Trypanosoma cruzi

Abstract

Dentre os protozoários causadores de doenças em humanos, destaca-se o Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença de Chagas (DC), descrita em 1909 por Carlos Chagas. Os fármacos atualmente disponíveis para o tratamento desta infecção, benzonidazol (BZ) e nifurtimox, mostram limitada eficácia na fase crônica tardia e estão associados a efeitos adversos graves, ressaltando a urgência no desenvolvimento de novas opções terapêuticas. Neste contexto, nosso grupo vem trabalhando em diferentes frentes na investigação de agentes com potencial antiparasitário. No presente trabalho, foi avaliado um total de 35 compostos, sendo 6 bis-arilimidamidas (AIAs) (DB1966, DB1967, DB1968, DB1979, DB1989 e DB1995), 9 mono-arilimidamidas (DB1996, DB1997, DB1980, DB2001, DB2002, DB2003, DB2004, DB2006 e DB2007) e 20 inibidores de fosfodiesterases (PDE) (VUF11848, VUF13522, VUF13526, VUF13527, VUF13536, VUF14256, VUF14656, VUF14703, VUF14767, VUF14768, VUF14852, VUF14907, VUF14975, VUFH1601, GBR11827, BS9538, IOTA0372, IGS1.1, IGS1.18, IGS5.51), comparando eficácia e segurança com BZ. Os resultados mostram que as AIAs dicatiônicas são significativamente mais ativas tanto sobre tripomastigotas sanguíneos como sobre amastigotas intracelulares do parasita quando comparadas aos compostos monocatiônicos, com valores de EC50 na faixa nanomolar (0.03 a 1 \03BCM). Todas as bis-AIAs exibiram atividade superior à do BZ, com destaque para DB1967 e DB1989 que, in vivo, foram capazes de reduzir significativamente os níveis de parasitemia, apesar de não alcançarem uma proteção contra a mortalidade comparável à do BZ. Já em relação aos inibidores de PDE, foi observada uma atividade diferencial a depender da forma evolutiva estudada, sendo os tripomastigotas menos sensíveis do que as formas intracelulares. GBR11827 se destaca por ser a mais ativa sobre a forma sanguínea e a de ação mais rápida (6 h) e com caráter irreversível, enquanto VUF13527 mantém perfil semelhante de atividade sobre as distintas cepas estudadas (Y, Tulahuen e Colombiana) exibindo EC50 entre 0,1 e 0,5 \03BCM. A atividade sobre amastigotas axênicas e a análise de tratamento das células hospedeiras antes da infecção pelo parasito descartaram ação moduladora dos inibidores sobre a célula hospedeira. O conjunto dos dados contribui para o desenvolvimento racional e otimização de novas moléculas destas classes, com o objetivo de identificar novas alternativas para o tratamento da DC.