Alterações neurológicas e comportamentais (ansiedade, depressão e memória) na fase crônica da infecção pelo Trypanosoma cruzi: modelo experimental e propostas terapêuticas

Abstract

A doença de Chagas (DC) é causada pela infecção pelo Trypanosoma cruzi e consiste num importante problema de saúde pública nas Américas do Sul e Central. O acometimento do sistema nervoso central (SNC) na DC foi demonstrado na fase aguda em crianças e na reativação da infecção em pacientes crônicos imunossuprimidos. Na maioria dos pacientes, as manifestações clínicas de fase aguda, incluindo alterações neurológicas, desaparecem de forma espontânea, sem sequelas aparentes na fase crônica da infecção. Contudo, portadores da DC crônica apresentam alterações comportamentais de psicomotricidade, percepção ambiental e visual, distúrbios de atenção e do sono, déficit mnemônico e depressão. Neste trabalho, trazemos evidências que camundongos cronicamente infectados pelo T. cruzi reproduzem aspectos de alterações comportamentais descritas nos portadores crônicos da DC. Camundongos C57BL/6 cronicamente infectados com a cepa Colombiana do T. cruzi (150 dias após a infecção, dpi) apresentam (i) ansiedade (ao teste de labirinto em cruz elevado), (ii) alterações da coordenação motora (ao teste rotarod), (iii) comportamento depressivo (ao teste de suspensão da cauda e nado forçado) e (iv) déficit cognitivo (aos testes de reconhecimento de objeto e de habituação ao ambiente, mas não ao teste de esquiva passiva) Com o objetivo de compreender a fisiopatologia das alterações comportamentais em DC crônica abordamos a participação (i) da recaptação de serotonina, usando fluoxetina (Fx), (ii) do parasito, usando a droga tripanossomicida benznidazol (Bz), (iii) da resposta imune, usando o imunorregulador pentoxifilina (PTX), e (iv) a associação de Bz com PTX (Bz+PTX). Também, estudamos a correlação entre alterações comportamentais e alterações neuroquímicas no córtex cerebral e hipocampo no curso da infecção pelo T. cruzi, estudando a produção dos neurotransmissores GABA e glutamato e a expressão do fator neurotrófico do cérebro (BDNF). Camundongos C57BL/6 cronicamente infectados (120 dpi) foram tratados durante 30 dias consecutivos com Bz, PTX, Bz+PTX ou Fx. Estas terapias reverteram ou melhoraram as alterações aos testes comportamentais de depressão, ansiedade e déficit cognitivo. A melhora das alterações comportamentais ocorreu em paralelo à redução do estresse oxidativo (avaliado pelos níveis de malondialdeido, usando TBARS) e a efeitos benéficos na expressão dos neurotransmissores GABA e glutamato (dosados por ressonância nuclear magnética) e do fator neurotrófico BDNF no SNC (em estudo de expressão gênica por qRT-PCR). Assim, nossos dados sustentam que as alterações comportamentais na DC não estão restritas a fatores psicológicos, mas podem residir em uma rede complexa de interações desencadeadas pelo parasito T. cruzi, levando a alterações neuroimunes, que podem ser reduzidas por terapias alvo-específicas.