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ESTABELECIMENTO DO MODELO DE HEPATITE CRÔNICA PELO VÍRUS DA HEPATITE E (GENÓTIPO 3) EM MACACA FASCICULARIS
Gardinali, Noemi Rovaris | Fecha del documento:
2017
Autor
Director
Miembros de la junta
Afiliación
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Resumen en portugues
A infecção pelo vírus da hepatite E (HEV) é hoje considerada a principal causa de hepatite viral aguda no mundo. Os genótipos 3 e 4 (HEV-3 e HEV-4) podem infectar várias espécies animais, tais como suínos, constituindo assim um risco para a cadeia alimentar humana em muitos países. Acreditava-se que o HEV causasse apenas hepatite aguda autolimitada. No entanto, já se reconhece que a infecção pelo HEV pode evoluir para hepatite crônica em pacientes immunossuprimidos, principalmente em receptores de órgãos sólidos. A infecção crônica pelo HEV pode evoluir para hepatite crônica e fibrose dentro de dois anos em aproximadamente 60% dos pacientes que recebem tratamento imunossupressor póstransplante. O tacrolimo, medicamento de eleição para terapia imunossupressora de receptores de transplante sólidos, tem sido considerado um fator de risco potencial para o estabelecimento de uma infecção crônica pelo HEV-3. O presente estudo teve por objetivo investigar a patogênese da infecção persistente pelo HEV usando macacos cinomolgos como modelo animal para avaliar a relação entre a condição de imunossupressão do hospedeiro e a ocorrência e persistência da infecção pelo HEV com consequente evolução para hepatite crônica. Nesse estudo nós descrevemos o sucesso obtido na infecção experimental de macacos cinomolgos, previamente tratados com o imunossupressor tacrolimo, e inoculados com uma cepa brasileira do HEV-3 isolada de um suíno naturalmente infectado. Aos três meses após a infecção, três dos quatro macacos imunossuprimidos exibiram um padrão persistente de viremia, excreção viral nas fezes e presença do HEV RNA em todas as biópsias hepáticas, achados compatíveis com uma infecção crônica pelo HEV
Todos os animais soroconverteram para anti-HEV (IgA, IgM e IgG). O grupo de animais imunossuprimidos apresentou títulos mais baixos de IgM e soroconversão tardia para IgG, em comparação com os animais imunocompetentes. Todos os macacos cronicamente infectados exibiram picos baixos e intermitentes das aminotransferases hepáticas, ALT e AST, enquanto os animais imunocompetentes, com infecção aguda, apresentaram apenas um discreto pico de elevação. Ao final do experimento, a replicação viral foi evidenciada pela detecção de RNA de fita positiva e de fita negativa no tecido hepático, e pela presença do antígeno HEV nos hepatócitos e sinusóides. As amostras de tecido hepático obtidas na necropsia exibiram inflamação de interface. Nossos achados forneceram evidências de que macacos cinomolgos tratados com o imunossupressor tacrolimo e inoculados com a cepa brasileira do HEV-3 suíno (Genebank: KX578263/KX578267), foram persistentemente infectados. A infecção pelo HEV evoluiu com hepatite de interface, achado característico de hepatite crônica
Resumen en ingles
Hepatitis E virus (HEV) infection is a major cause of acute viral hepatitis worldwide. HEV genotypes 3 and 4 can infect a variety of animal species, such pigs, and can be found in the human food chain of a number in many countries. HEV was believed to cause only selflimiting acute hepatitis. However, it is now accepted that HEV may lead to chronic hepatitis in immunosuppressed patients, mainly in solid organ transplant (SOT) recipients. Chronic HEV infection may evolve to chronic hepatitis and fibrosis within the first two years of infection in approximately 60% of the patients receiving immunosuppressive treatment following solid-organ transplantation (SOT). Tacrolimus, the immunosuppressive therapy of choice for treatment of SOT recipients, has been considered a potential risk factor related to HEV-3 chronic infection. The present study aimed to investigate the pathogenesis of HEV persistent infection by using cynomolgus monkeys as an animal model for evaluating the relationship between the host immunosuppressive status and the occurrence and persistence of a HEV infection leading to chronic hepatitis. Here we describe a successful experimental study to investigate the pathogenesis of HEV chronic infection by using cynomolgus monkeys, previously immunosuppressed with tacrolimus, and inoculated with a Brazilian HEV-3 strain isolated from a naturally infected pig. Three months post infection three out of four immunosuppressed monkeys exhibited a persistent pattern of viremia, faecal shedding and presence of HEV RNA in all liver biopsies, that is compatible with a chronic HEV infection. All animals seroconverted to anti-HEV (IgA, IgM and IgG)
The immunosuppressed group showed lower IgM titres, and later IgG seroconversion in comparison with immunocompetent animals. Of note, all chronically infected monkeys exhibited low and intermittent peaks of ALT and AST levels while the immunocompetent, acutely infected monkeys showed only a discrete elevation peak. At the end of the experiment, viral replication was evidenced by the detection of positive- and negativestranded RNA in the liver tissue, and by the presence of HEV antigen in hepatocytes and hepatic sinusoids. Liver sections obtained at necropsy showed interface inflammation. Our findings provided the evidence that immunosuppressed cynomolgus monkeys treated with tacrolimus and inoculated with swine HEV-3 (Genebank: KX578263/KX578267) can be persistently infected. HEV infection was associated with interface hepatitis, which may evolve to the beginning of a chronic hepatitis
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