Leishmania donovani Nucleoside Hydrolase (NH36) Domains Induce T-Cell Cytokine Responses in Human Visceral Leishmaniasis

Universidade Federal de Sergipe. Departamento de Medicina. Hospital Universitário. Laboratório de Biologia Molecular. Aracaju, SE, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Microbiologia Professor Paulo de Góes. Departamento de Microbiologia Geral. Laboratório de Biologia e Bioquímica de Leishmania. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal de Sergipe. Departamento de Medicina. Hospital Universitário. Laboratório de Biologia Molecular. Aracaju, SE, Brasil.
Universidade Federal de Sergipe. Departamento de Medicina. Hospital Universitário. Laboratório de Biologia Molecular. Aracaju, SE, Brasil.
Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro. Programa de Pós-Graduação em Metrologia. Laboratório de Biometrologia. Laboratório de Biometrologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
WHO Collaborating Centre for Leishmaniasis. Instituto de Salud Carlos III. Centro Nacional de Microbiologia. Madrid, Spain.
WHO Collaborating Centre for Leishmaniasis. Instituto de Salud Carlos III. Centro Nacional de Microbiologia. Madrid, Spain.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunoparasitologia. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Microbiologia Paulo de Góes. Departamento de Imunologia. Laboratorio de Imunobiologia Integrada. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Instituto de Investigação em Imunologia. São Paulo, SP, Brasil / Universidade Federal de São Paulo. Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia. Laboratório de Vacinas Experimentais. São Paulo, SP, Brasil.
Universidade Federal de São Paulo. Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia. Laboratório de Vacinas Experimentais. São Paulo, SP, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Faculdade de Medicina. Hospital Clementino Fraga Filho. Laboratório de Imunohematologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal de Sergipe. Hospital Universitário. Departamento de Morfologia. Aracaju, SE, Brasil.
Universidade Federal de Sergipe. Departamento de Medicina. Hospital Universitário. Laboratório de Biologia Molecular. Aracaju, SE, Brasil / Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Instituto de Investigação em Imunologia. São Paulo, SP, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Microbiologia Professor Paulo de Góes. Departamento de Microbiologia Geral. Laboratório de Biologia e Bioquímica de Leishmania. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Instituto de Investigação em Imunologia. São Paulo, SP, Brasil.

Abstract

Development of immunoprotection against visceral leishmaniasis (VL) focused on the identification of antigens capable of inducing a Th1 immune response. Alternatively, antigens targeting the CD8 and T-regulatory responses are also relevant in VL pathogenesis and worthy of being included in a preventive human vaccine. We assessed in active and cured patients and VL asymptomatic subjects the clinical signs and cytokine responses to the Leishmania donovani nucleoside hydrolase NH36 antigen and its N-(F1), central (F2) and C-terminal (F3) domains. As markers of VL resistance, the F2 induced the highest levels of IFN-γ, IL-1β, and TNF-α and, together with F1, the strongest secretion of IL-17, IL-6, and IL-10 in DTH(+) and cured subjects. F2 also promoted the highest frequencies of CD3(+)CD4(+)IL-2(+)TNF-α(-)IFN-γ(-), CD3(+)CD4(+)IL-2(+)TNF-α(+)IFN-γ(-), CD3(+)CD4(+)IL-2(+)TNF-α(-)IFN-γ(+), and CD3(+)CD4(+)IL-2(+)TNF-α(+)IFN-γ(+) T cells in cured and asymptomatic subjects. Consistent with this, the IFN-γ increase was correlated with decreased spleen (R = -0.428, P = 0.05) and liver sizes (R = -0.428, P = 0.05) and with increased hematocrit counts (R = 0.532, P = 0.015) in response to F1 domain, and with increased hematocrit (R = 0.512, P 0.02) and hemoglobin counts (R = 0.434, P = 0.05) in response to F2. Additionally, IL-17 increases were associated with decreased spleen and liver sizes in response to F1 (R = -0.595, P = 0.005) and F2 (R = -0.462, P = 0.04). Conversely, F1 and F3 increased the CD3(+)CD8(+)IL-2(+)TNF-α(-)IFN-γ(-), CD3(+)CD8(+)IL-2(+)TNF-α(+)IFN-γ(-), and CD3(+)CD8(+)IL-2(+)TNF-α(+)IFN-γ(+) T cell frequencies of VL patients correlated with increased spleen and liver sizes and decreased hemoglobin and hematocrit values. Therefore, cure and acquired resistance to VL correlate with the CD4(+)-Th1 and Th-17 T-cell responses to F2 and F1 domains. Clinical VL outcomes, by contrast, correlate with CD8(+) T-cell responses against F3 and F1, potentially involved in control of the early infection. The in silico-predicted NH36 epitopes are conserved and bind to many HL-DR and HLA and B allotypes. No human vaccine against Leishmania is available thus far. In this investigation, we identified the NH36 domains and epitopes that induce CD4(+) and CD8(+) T cell responses, which could be used to potentiate a human universal T-epitope vaccine against leishmaniasis.

Keywords in Portuguese

Leishmaniose visceral humana
N-Glicosil Hidrolases
Epitopos de Linfócito T
Leishmania donovani
Leishmania infantum
Domínios recombinantes
Design da vacina epítopo

Keywords

human visceral leishmaniasis
nucleoside hydrolase
recombinant domains
T cell epitopes
epitope vaccine design
Leishmania donovani
Leishmania infantum chagasi

Publisher

Frontiers Media

Citation

SANTOS, Micheli Luize Barbosa; et al. Leishmania donovani nucleoside hydrolase (nh36) Domains induce T-cell cytokine responses in human Visceral leishmaniasis. Frontiers in Immunology, v.8, Article 227, 19p, Mar. 2017.

DOI

10.3389/fimmu.2017.00227

ISSN

1664-3224

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