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EFEITOS DE FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS DE DIFERENTES CLASSES FARMACOLÓGICAS SOBRE A RAREFAÇÃO CAPILAR FUNCIONAL E ESTRUTURAL EM RATOS ESPONTANEAMENTE HIPERTENSOS
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Resumo
Introdução: A elevação crônica da resistência vascular sistêmica pode ser considerada como a principal alteração hemodinâmica na hipertensão arterial primária estabelecida. Investigamos os efeitos do tratamento crônico com os anti-hipertensivos atenolol (ATE), enalapril (ENA), nifedipina (NIF) e losartan (LOS) sobre a densidade capilar funcional média (DCFM) cutânea e muscular esquelética (grácil) e sobre a densidade capilar estrutural muscular esquelética e do ventrículo esquerdo de SHR. Métodos: Ratos SHR machos com 12-14 semanas receberam tratamento oral por gavagem com ATE (50 mg/kg/dia), NIF (20mg/kg/dia), LOS (10 mg/kg/dia) ou veículo (grupo controle) durante quatro semanas. Após o término do tratamento avaliou-se a DCFM através de microscopia intraviral por epi-iluminação com fluorescência. A seguir, foi avaliada a densidade capilar estrutural através de histoquímica em parafina. Resultados: o tratamento reduziu de forma similar a pressão arterial sistólica de SHR tratados com ATE, ENA, NIF ou LOS. A DCFM encontrava-se diminuída em SHR no músculo esquelético (WKY 395±17 e SHR 258±13 capilares/mm2, p<0,01) ou pele (WKY 391±18 e SHR 210±15 capilares/mm2, p<0,01). LOS e NIF reverteram completamente este quadro em ambos os tecidos (434±26e 422±18 capilares/mm2 no músculo esquelético e 397±31 e 391±24 capilares/mm2 na pele, p<0,01, respectivamente), enquanto o ENA aumentou significativamente a DCFM apenas na pele de SHR (283±17, p<0,05 capilares/mm2). O ATE não induziu nenhuma alteração na DCFM de SHR. Foi observada uma relação linear entre a densidade capilar funcional no músculo esquelético e na pele (r=0.654, p<0.0001)
Na análise estrutural, foi observada uma relação capilar/fibra significativamente menor no músculo esquelético de SHR (WKY 1,74±0,08 e SHR 1,40±0,06, p<0,01), que foi revertida pelos tratamentos com ENA, NIF e LOS (1,65±0,04; 1,78±0,1 e 1,8±0,07, p<0,01, respectivamente). A razão entre a densidade de volume de capilares e a densidade de volume de fibras (Vv[cap] / Vv[fib]) do ventrículo esquerdo de SHR também foi significativamente reduzida (WKY 0,55±0,09 e SHR 0,42±0,09, p<0,01). Os tratamentos com LOS ou ENA reverteram completamente a rarefação estrutural cardíaca de SHR (0,59±0,03 e 0,59±0,03, p<0,01, respectivamente), enquanto os tratamentos com ATE e NIF não apresentaram nenhum efeito. Discussão: Os resultados obtidos indicam que os efeitos microcirculatórios de diferentes drogas anti-hipertensivas diferem entre as classes farmacológicas e vão além da redução da pressão arterial. Este conceito pode ser útil para guiar o tratamento anti-hipertensivo na tentativa de reduzir ou até mesmo reverter as lesões de órgãos-alvo
Resumo em Inglês
ntroduction: It is well known that the major part
of the increased vascular resistance in hypertensio
n is
determined at the microvascular level, resulting ma
inly from functional (changes in vascular reactivit
y) and/or
structural (increased arteriolar wall thickness) ab
normalities. We investigated the effects of chronic
oral
antihypertensive treatment on functional and struct
ural capillary rarefaction in spontaneously hyperte
nsive rats
(SHR). Wistar Kyoto rats (WKY) were used as a normo
tensive control group. Methods: Male SHR (12 14
weeks) received oral treatment with the ß blocker a
tenolol (ATE) (50 mg/kg/day), angiotensin convertin
g
enzyme (ACE) inhibitor enalapril ENA (10 mg/kg/day)
, the calcium channel blocker nifedipine NIF
(20mg/kg/day), the angiotensin II type I receptor (
AT1) receptor antagonist losartan LOS (10mg/kg/day)
, or
vehicle (control group) during four weeks. At the e
nd of the treatment, the functional capillary densi
ty (FCD) was
evaluated by intravital videomicroscopy with fluore
scence. Then, we evaluated the structural capillary
density
(SCD) by immunohistochemistry embedded in paraffin.
Results: In untreated rats, the FCD was lower in S
HR
skeletal muscle (WKY 395±17 and SHR 258±13 capillar
ies/mm2, P<0.01) and ear skin (WKY 391±18 and SHR
210±15 capillaries/mm2, P<0.01). A linear relations
hip was seen between skeletal muscle and skin capil
lary
densities (r=0.654, P<0.0001). Histologic analysis
showed that SHR had a lower capillary to fiber rati
o in the
skeletal muscle (WKY 1.74±0.08 and SHR 1.40±0.06, P
<0.01). Capillary volume density to fiber volume
density ratio in the left ventricle of SHR was also
reduced (WKY 0.55±0.09 and SHR 0.42±0.09, P<0.01).
The
pharmacological treatment with ENA, LOS, ATE, or NI
F, resulted in similar reductions in systolic blood
pressure (19.8%, 19.1%, 17.4%, and 18.2%, respectiv
ely, P<0.05). ATE did not induce any change in func
tional
capillary density of SHR. LOS and NIFE completely r
eversed functional capillary rarefaction in both mu
scle and
cutaneous tissues (434±26 and 422±18 capillaries/mm
2 in skeletal muscle and 397±31 and 391±24
capillaries/mm
2
in skin, p<0,01, respectively), whereas ENA signif
icantly increased functional capillary density
only in the skin. The skeletal muscle capillary to
fiber ratio was normalized by ENA, LOS, and NIF (1,
65±0,04;
1,78±0,1 and 1,8±0,07, p<0,01, respectively). Treat
ments with ENA or LOS normalized the cardiac struct
ural
capillary rarefaction of SHRs (0,59±0,03 and 0,59±0
,03, p<0,01, respectively), whereas ATE and NIF had
no
effect. Discussion: Our results suggest that differ
ent pharmacologic classes of antihypertensive drugs
with similar
effect on blood pressure differ in terms of their e
ffect on the microcirculation. This concept could b
e useful to
guide the pharmacological treatment of hypertension
, in order to reduce or even revert the target orga
n damage
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