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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/11059
STUDIES OF GENOTOXICITY AND MUTAGENICITY OF NITROIMIDAZOLES: DEMYSTIFYING THIS CRITICAL RELATIONSHIP WITH THE NITRO GROUP
Author
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Biologia Celular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Biologia Celular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde. Departamento de Farmacologia e Toxicologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde. Departamento de Farmacologia e Toxicologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde. Departamento de Farmacologia e Toxicologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Departamento de Biofísica e Biometria. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro. Departamento de Genética e Biologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro. Departamento de Genética e Biologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster. Organisch-Chemisches Institut. Münster, Germany.
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster. Organisch-Chemisches Institut. Münster, Germany.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Biologia Celular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Biologia Celular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde. Departamento de Farmacologia e Toxicologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde. Departamento de Farmacologia e Toxicologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde. Departamento de Farmacologia e Toxicologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Departamento de Biofísica e Biometria. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro. Departamento de Genética e Biologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro. Departamento de Genética e Biologia Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster. Organisch-Chemisches Institut. Münster, Germany.
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster. Organisch-Chemisches Institut. Münster, Germany.
Abstract
Nitroimidazoles exhibit high microbicidal activity, but mutagenic, genotoxic and cytotoxic properties have been attributed to the presence of the nitro group. However, we synthesised nitroimidazoles with activity against the trypomastigotes of Trypanosoma cruzi, but that were not genotoxic. Herein, nitroimidazoles (11-19) bearing different substituent groups were investigated for their potential induction of genotoxicity (comet assay) and mutagenicity (Salmonella/Microsome assay) and the correlations of these effects with their trypanocidal effect and with megazol were investigated. The compounds were designed to analyse the role played by the position of the nitro group in the imidazole nucleus (C-4 or C-5) and the presence of oxidisable groups at N-1 as an anion receptor group and the role of a methyl group at C-2. Nitroimidazoles bearing NO2 at C-4 and CH3 at C-2 were not genotoxic compared to those bearing NO 2 at C-5. However, when there was a CH3 at C-2, the position of the NO2 group had no influence on the genotoxic activity. Fluorinated compounds exhibited higher genotoxicity regardless of the presence of CH3 at C-2 or NO2 at C-4 or C-5. However, in compounds 11 (2-CH3; 4-NO2; N-CH2OHCH2Cl) and 12 (2-CH3; 4-NO2; N-CH2OHCH2F), the fluorine atom had no influence on genotoxicity. This study contributes to the future search for new and safer prototypes and provide.
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