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PROTEOMIC ANALYSIS OF THE SOLUBLE PROTEOMES OF MILTEFOSINE-SENSITIVE AND -RESISTANT LEISHMANIA INFANTUM CHAGASI ISOLATES OBTAINED FROM BRAZILIAN PATIENTS WITH DIFFERENT TREATMENT OUTCOMES
Autor(es)
Afiliação
Universidade Federal do Espírito Santo. Núcleo de Doenças Infecciosas. Laboratório de Leishmanioses. Departamento de Ciências Fisiológicas. Laboratório de Química de Proteínas. Vitória, ES, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Departamento de Parasitologia. Laboratório de Leishmanioses. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Departamento de Parasitologia. Laboratório de Leishmanioses. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Toxinologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Toxinologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Espírito Santo. Núcleo de Doenças Infecciosas. Laboratório de Leishmanioses. Vitória, ES. Brasil.
Universidade Estadual de Montes Claros. Hospital Universitário Clemente de Faria. Montes Claros, MG, Brasil.
Universidade Federal do Espírito Santo. Departamento de Ciências Fisiológicas. Laboratório de Química de Proteínas. Vitória, ES, Brasil.
Universidade Federal do Espírito Santo. Núcleo de Doenças Infecciosas. Laboratório de Leishmanioses. Vitória, ES. Brasil.
Universidade Federal do Espírito Santo. Departamento de Ciências Fisiológicas. Laboratório de Química de Proteínas. Vitória, ES, Brasil.
Universidade Federal do Espírito Santo. Núcleo de Doenças Infecciosas. Laboratório de Leishmanioses. Vitória, ES. Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Departamento de Parasitologia. Laboratório de Leishmanioses. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Departamento de Parasitologia. Laboratório de Leishmanioses. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Toxinologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Toxinologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Espírito Santo. Núcleo de Doenças Infecciosas. Laboratório de Leishmanioses. Vitória, ES. Brasil.
Universidade Estadual de Montes Claros. Hospital Universitário Clemente de Faria. Montes Claros, MG, Brasil.
Universidade Federal do Espírito Santo. Departamento de Ciências Fisiológicas. Laboratório de Química de Proteínas. Vitória, ES, Brasil.
Universidade Federal do Espírito Santo. Núcleo de Doenças Infecciosas. Laboratório de Leishmanioses. Vitória, ES. Brasil.
Universidade Federal do Espírito Santo. Departamento de Ciências Fisiológicas. Laboratório de Química de Proteínas. Vitória, ES, Brasil.
Universidade Federal do Espírito Santo. Núcleo de Doenças Infecciosas. Laboratório de Leishmanioses. Vitória, ES. Brasil.
Resumo em Inglês
The mechanism of miltefosine-resistance in Leishmania spp. has been partially determined
in experimental resistant lines; however, studies using clinical isolates with different
miltefosine susceptibilities are still needed. In our study, we used a proteomic 2D-DIGE/MS
approach to study different protein abundances in miltefosine-sensitive and -resistant
Leishmania infantum chagasi isolates from visceral leishmaniasis patients with different
miltefosine treatment outcomes. The high-resolution proteome obtained from these
isolates showed 823 matched spots and 46 spots exhibited different abundances between
the isolates. Out of these differentially expressed spots, 26 (56.5%) showed greater and 20
(43.5%) showed lower expression of the resistant isolate compared to the sensitive isolate.
MALDI/TOF–TOF mass spectrometry allowed the identification of 32 spots with unique
protein identification correspondent to 22 non-redundant proteins. Most of the proteins
up-regulated in the proteome miltefosine-resistant isolates were associated with redox
homeostasis, stress response, protection to apoptosis, and drug translocation. These
differentially expressed proteins are likely involved in miltefosine natural resistance and
suggest that the miltefosine-resistance mechanism in Leishmania is multifactorial.
Biological significance
Visceral leishmaniasis (VL) is a serious disease with a challenging treatment plan requiring
the prolonged and painful applications of poorly tolerated toxic drugs. Therefore, the identification of miltefosine, an effective and safe oral drug, was considered a significant
advancement in leishmaniasis therapy. However, different sensitivities to miltefosine in
Leishmania have been observed in clinically relevant species, and the biological mechanism
by which clinical isolates of Leishmania acquire drug resistance is poorly understood. Our
work aims to elucidate the mechanism of natural resistance to miltefosine in Leishmania by
studying the isolates from VL patients who displayed different miltefosine treatment
outcomes.
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