Please use this identifier to cite or link to this item:
https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/63660
A NOVEL RUTHENIUM COMPLEX WITH 5-FLUOROURACIL SUPPRESSES COLORECTAL CANCER STEM CELLS BY INHIBITING AKT/MTOR SIGNALING
5-fluorouracil
Câncer colorretal
Células-tronco
Inibindo Akt/mTOR
Author
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Odontologia. Departamento de Propedêutica. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil .
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Odontologia. Departamento de Propedêutica. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Centro Universitário SENAI/CIMATEC. Instituto SENAI de Inovação (ISI) em Sistemas Avançados em Saúde. Salvador, BA, Brasil.
Hospital São Rafael. Rede D’Or/São Luiz. Salvador, BA, Brasil / Universidade do Estado da Bahia. Salvador, BA, Brasil.
Universidade Federal de Ouro Preto. Departamento de Química. Ouro Preto, MG, Brasil.
Universidade Federal de São Carlos. Departamento de Química. São Carlos, SP, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Odontologia. Departamento de Propedêutica. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil .
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Odontologia. Departamento de Propedêutica. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Centro Universitário SENAI/CIMATEC. Instituto SENAI de Inovação (ISI) em Sistemas Avançados em Saúde. Salvador, BA, Brasil.
Hospital São Rafael. Rede D’Or/São Luiz. Salvador, BA, Brasil / Universidade do Estado da Bahia. Salvador, BA, Brasil.
Universidade Federal de Ouro Preto. Departamento de Química. Ouro Preto, MG, Brasil.
Universidade Federal de São Carlos. Departamento de Química. São Carlos, SP, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Abstract
[Ru(5-FU)(PPh3)2(bipy)]PF6 (Ru/5-FU) is a novel ruthenium complex with 5-fluorouracil with promising potential against colorectal cancer (CRC). In the present study, we investigated the molecular mechanism of Ru/5-FU action in HCT116 CRC cells. Ru/5-FU exhibited potent cytotoxicity on a panel of cancer cell lines and on primary cancer cells and induced apoptosis in HCT116 CRC cells. Ru/5-FU reduced AKT1 gene transcripts, as well as the expression of Akt1 and Akt (pS473) and downstream Akt proteins mTOR (pS2448), S6 (pS235/pS236), 4EBP1 (pT36/pT45), GSK-3β (pS9) and NF-κB p65 (pS529), but not Akt upstream proteins Hsp90 and PI3K p85/p55 (pT458/pT199), indicating an inhibitory action of Akt/mTOR signaling. Ru/5-FU increased LC3B expression and reduced p62/SQSTM1 levels, indicating autophagy induction. Curiously, the autophagy inhibitors 3-methyladenine and chloroquine increased Ru/5-FU-induced cell death, indicating an induction of cytoprotective autophagy by this compound. Ru/5-FU also reduced clonogenic survival, as well as the percentage of CD133+ cells and colonosphere formation, indicating that Ru/5-FU can suppress stem cells in HCT116 cells. Ru/5-FU inhibited cell migration and invasion in wound healing assays and Transwell cell invasion assays, along with a reduction in vimentin expression and an increase in E-cadherin levels, indicating that Ru/5-FU can interfere with epithelial-mesenchymal transition. Ru/5-FU also inhibited in vivo HCT116 cell development and experimental lung metastases in mouse xenograft models. Altogether, these results indicate that Ru/5-FU is an anti-CRC chemotherapy drug candidate with the ability to suppress stemness in CRC cells by inhibiting Akt/mTOR signaling.
Keywords in Portuguese
Complexo de rutênio5-fluorouracil
Câncer colorretal
Células-tronco
Inibindo Akt/mTOR
Share