Advisor | Oliveira, Rosely Maria Zancopé | |
Advisor | Oliveira, Maria do Socorro Pombo de | |
Author | Almeida, Daniela Palheiro Mendes de | |
Access date | 2024-03-08T17:53:01Z | |
Available date | 2024-03-08T17:53:01Z | |
Document date | 2019 | |
Citation | ALMEIDA, Daniela Palheiro Mendes de. Detecção de mutações no gene GATA2 em pacientes com infecções micobacterianas não tuberculosas ou infecções fúngicas disseminadas sem imunossupressão conhecida. 2019. 99 f. Dissertação (Mestrado em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas) - Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ, 2019. | en_US |
URI | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/62988 | |
Abstract in Portuguese | Infecções micobacterianas não tuberculosas (MNT) e fúngicas invasivas (IFI) são consideradas oportunistas em indivíduos imunossuprimidos. Entretanto, em determinadas situações, o tipo de imunossupressão não é evidente e causas de imunodeficiências primárias (PIDs) devem ser consideradas. Imunodeficiências do hospedeiro, especialmente desordens do eixo interleucina 12 (IL-12) –interferon-γ (IFN-γ) estão envolvidas na patogênese dessas infecções e vêm sendo cada vez mais estudadas. Dentre esses genes, destaca-se o Guanine-adenine-thymine-adenine 2 (GATA2), um fator regulador mestre da hematopoiese. Os portadores de defeitos nos alelos de GATA2 podem evoluir, ao longo da vida, com perda progressiva de células dendríticas, monócitos, linfócitos B e células Natural Killer. Mutações esporádicas ou familiares estão relacionadas a um conjunto diverso de doenças. Estas se manifestam por susceptibilidade a infecções, disfunção pulmonar, linfedema, verrugas, surdez, autoimunidade, insuficiência medular e malignidades, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD) e leucemia mieloide aguda (LMA), compondo as síndromes MonoMAC e Emberger. O objetivo deste estudo é identificar mutações no gene GATA2 em pacientes com infecções por MNT e/ou IFI sem imunossupressão conhecida em acompanhamento no Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas da Fundação Oswaldo Cruz e estudar os familiares dos indivíduos afetados. Vinte e dois (22) pacientes e 9 familiares foram recrutados no período entre 05 de maio de 2015 e 11 de setembro de 2018. Dentre os pacientes, 17 apresentaram IFI, 4 MNT e 1 ambas. Seis (6) pacientes apresentaram alguma neoplasia, além do quadro infeccioso, foram elas: SMD/LMA, melanoma, linfoma não Hodgkin e câncer de ovário. Após a extração do ácido desoxirribonucleico em sangue periférico, realizamos a reação da polimerase em cadeia seguida do sequenciamento genético direto de 5 exons e 1 intron do gene GATA2. As sequências geradas foram analisadas e as variantes genéticas foram comparadas com bancos de dados de referência a fim de avaliar frequência populacional e associação clínica. A prevalência de mutação patogênica T354M foi de 4,5% (1/22) e também foi confirmada em seus dois filhos. O paciente foi submetido a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), porém faleceu 9 meses depois. Nesta coorte, houve também a observação do polimorfismo provavelmente benigno rs2335052 em 18,2% dos casos (4/22) e dois polimorfismos benignos rs11708606 e rs369850507 em regiões intrônicas com prevalência de 27,3% (6/22) e 4,5% (1/22), respectivamente. Do total de pacientes, a mortalidade em 2 anos foi de 27,3% (6/22). A identificação de mutações no gene GATA2 é importante em pacientes com infecções por MNT e/ou IFI sem imunossupressão conhecida pois pode sugerir um tipo específico de PID, relacionada a uma variedade de sintomas clínicos e ao desenvolvimento de SMD e LMA, além de neoplasias sólidas. Estas doenças possuem alta mortalidade e exigem um tratamento individualizado. A identificação de mutações em GATA2 requer aconselhamento genético, medidas de prevenção de infecções, monitoramento hematológico, vigilância de neoplasias e, em determinados casos, TCTH, único tratamento curativo até o momento | en_US |
Language | por | en_US |
Rights | open access | en_US |
Subject in Portuguese | GATA2 | en_US |
Subject in Portuguese | Imunodeficiência Primária | en_US |
Subject in Portuguese | Síndrome MonoMAC | en_US |
Subject in Portuguese | Micobactérias não Tuberculosas | en_US |
Subject in Portuguese | Infecção Fúngica Invasiva | en_US |
Title | Detecção de mutações no gene GATA2 em pacientes com infecções micobacterianas não tuberculosas ou infecções fúngicas disseminadas sem imunossupressão conhecida | en_US |
Type | Dissertation | en_US |
Defense date | 2019 | |
Departament | Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas | en_US |
Defense Institution | Fundação Oswaldo Cruz | en_US |
Degree level | Mestrado Acadêmico | en_US |
Place of Defense | Rio de Janeiro/RJ | en_US |
Program | Programa de Pós-Graduação em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas | en_US |
Abstract | Infections caused by non-tuberculosis mycobacteria (NTM) and invasive fungal infections (IFI) are regarded as opportunists in immunocompromised patients. However, in certain conditions, the type of immunosuppression is not evident and primary immunodeficiencies (PIDs) causes should be considered. Primary host immunodeficiencies, especially disorders in the interleukin 12 (IL-12)- interferon-γ (IFN-γ) are involved in the pathogenesis of these infections and have been increasingly studied. Among the genes, Guanine-adenine-thymine-adenine 2 (GATA2), a master hematopoietic regulatory factor stands out. The GATA2 gene defects carriers can develop progressive loss of dendritic cells, monocytes, B lymphocytes and Natural Killer cells. Sporadic or familiar mutations are related with a diverse range of diseases. These diseases are manifested by infections susceptibility, pulmonary dysfunction, lymphedema, warts, deafness, autoimmunity, aplastic anemia and malignancies, including myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML), that make up the MonoMAC and Emberger syndromes. The aim of this work is to identify GATA2 mutations in patients with NTM and/or IFI without known immunosuppression in treatment at the Evandro Chagas National Institute of Infectious Diseases, Oswaldo Cruz Foundation, and to study the family members of the affected patients. Twenty-two (22) patients and 9 family members were enrolled between May 05th 2015 and September 11th 2018. Among the patients, 17 presented IFI, 4 MNT and 1 both infections. Six (6) patients developed a neoplastic disease besides the infection, consisted of MDS/AML, melanoma, non-Hodgkin lymphoma and ovarian cancer. After the extraction of the deoxyribonucleic acid from peripheral blood, we did the polymerase chain reaction followed by direct genetic sequencing of 5 exons and 1 intron of GATA2 gene. The generated sequences were analyzed and the genetic variants were compared with reference database systems to evaluate the population frequency and clinical association. The T354M pathogenic mutation prevalence was 4.5% (1/22) and this mutation was also confirmed in his two sons. This patient was submitted to allogenic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), however he died 9 months later. In this cohort we also observed the probable benign polymorphism rs2335052 in 18.2% of the cases (4/22), and two benign polymorphisms, rs11708606 and rs369850507, in intronic regions had the 27.3% (6/22) and 4.5% (1/22) prevalence, respectively. The total mortality in 2 years study was 27.3% (6/22). The identification of GATA2 gene mutations is important in patients with NMT and/or IFI without known immunosuppression because it can suggest a specific PID related with a variety of clinical symptoms and the development of MDS and AML in addition to solid malignancies. These diseases have high mortality and require an individualized treatment. The identification of GATA2 mutations demands genetic counseling, infection prevention measures, hematologic surveillance and, in some cases, HSCT, the unique curative treatment up to now | en_US |
Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | en_US |
Subject | GATA2 | en_US |
Subject | Primary Immunodeficiency | en_US |
Subject | MonoMAC Syndrome | en_US |
Subject | Non-tuberculosis Mycobacteria | en_US |
Subject | Invasive Fungal Infection | en_US |
DeCS | Deficiência de GATA2 | en_US |
DeCS | Doenças da Imunodeficiência Primária | en_US |
DeCS | Micobactérias não Tuberculosas | en_US |
DeCS | Infecções Fúngicas Invasivas | en_US |