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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/56898
IMPACT OF PLASMODIUM VIVAX MALARIA AND ANTIMALARIAL TREATMENT ON CYTOCHROME P450 ACTIVITY IN BRAZILIAN PATIENTS
Author
Almeida, Anne Cristine
Elias, Anna Beatriz Ribeiro
Marques, Maria Paula
Melo, Gisely Cardoso de
Costa, Allyson Guimarães da
Figueiredo, Erick Frota Gomes
Brasil, Larissa Wanderley
Rodrigues-Soares, Fernanda
Monteiro, Wuelton Marcelo
Lacerda, Marcus Vinicius Guimarães de
Lanchote, Vera Lucia
Suarez-Kurtz, Guilherme
Elias, Anna Beatriz Ribeiro
Marques, Maria Paula
Melo, Gisely Cardoso de
Costa, Allyson Guimarães da
Figueiredo, Erick Frota Gomes
Brasil, Larissa Wanderley
Rodrigues-Soares, Fernanda
Monteiro, Wuelton Marcelo
Lacerda, Marcus Vinicius Guimarães de
Lanchote, Vera Lucia
Suarez-Kurtz, Guilherme
Affilliation
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado. Gerência de Malária. Manaus, AM, Brasil.
Instituto Nacional de Câncer. Coordenação de Pesquisa. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado. Gerência de Malária. Manaus, AM, Brasil.
Universidade do Estado do Amazonas. Programa de Pós-graduação em Medicina Tropical. Manaus, AM, Brasil.
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado. Gerência de Malária. Manaus, AM, Brasil.
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado. Gerência de Malária. Manaus, AM, Brasil.
Universidade Federal do Triângulo Mineiro. Departamento de Patologia, Genética e Evolução. Uberaba, BH, Brasil.
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado. Gerência de Malária. Manaus, AM, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Leônidas e Maria Deane. Manaus, AM, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Câncer. Coordenação de Pesquisa. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Instituto Nacional de Câncer. Coordenação de Pesquisa. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado. Gerência de Malária. Manaus, AM, Brasil.
Universidade do Estado do Amazonas. Programa de Pós-graduação em Medicina Tropical. Manaus, AM, Brasil.
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado. Gerência de Malária. Manaus, AM, Brasil.
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado. Gerência de Malária. Manaus, AM, Brasil.
Universidade Federal do Triângulo Mineiro. Departamento de Patologia, Genética e Evolução. Uberaba, BH, Brasil.
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado. Gerência de Malária. Manaus, AM, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Leônidas e Maria Deane. Manaus, AM, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Câncer. Coordenação de Pesquisa. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract
Aims: To investigate the impact of Plasmodium vivax malaria and chloroquine primaquine chemotherapy on CYP2D6 and CYP2C19 activity in patients from the Brazilian Amazon. Methods: Adult patients (n = 30) were given subtherapeutic doses of CYP2D6 and CYP2C19 phenotypic probes metoprolol (10 mg) and omeprazole (2 mg) in three different stages of vivax malaria illness: acute disease (study phase 1), post chemo therapy (phase 2) and convalescence (stage 3). Plasma concentrations of probes and CYP-hydroxylated metabolites (α-OH metoprolol and 5-OH omeprazole) were measured using LC/MS/MS. Two pharmacokinetic metrics were used to estimate CYP activity: (a) ratio of plasma concentrations of probe/metabolite at 240 minutes after administration of the probes and (b) ratio of areas under the time-concentration curves for probe/metabolite (AUC0-12h). For statistical analysis, the pharmacokinetic metrics were normalized to the respective values in phase 3. Taqman assays were used for CYP2D6 and CYP2C19 genotyping. Cytokines levels were measured using cytometric bead array. Results: Both pharmacokinetic metrics for metoprolol and omeprazole, and plasma concentrations of cytokines IL-6, IL-8 and IL-10 varied significantly across the three study phases (ANOVA P < 0.0001). Post hoc tests showed greater metoprolol:α-OH metoprolol ratios in phases 1 and 2 compared to phase 3, larger omeprazole:5-OH omeprazole ratios in phase 1 than in phases 2 and 3, and higher circulating IL-6, IL-8 and IL-10 in phase 1 than in phases 2 and 3. Conclusion: P. vivax malaria and treatment altered CYP2D6 and CYP2C19 metabolic phenotypes. CYP2C19 inhibition is attributed to a higher level of circulating proinflammatory cytokines, while suppression of CYP2D6 is ascribed mainly to chloroquine exposure.
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