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HYBRIDS OF IMATINIBWITHQUINOLINE: SYNTHESIS,ANTIMYELOPROLIFERATIVE ACTIVITY EVALUATION, AND MOLECULAR DOCKING
Author
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos-Farmanguinhos. Laboratório de Sintese de Farmacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas–ICB. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos-Farmanguinhos. Laboratório de Sintese de Farmacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos-Farmanguinhos. Laboratório de Sintese de Farmacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos-Farmanguinhos. Laboratório de Sintese de Farmacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas–ICB. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Bioquímica Experimental e Computacional de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Bioquímica Experimental e Computacional de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos-Farmanguinhos. Laboratório de Sintese de Farmacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos-Farmanguinhos. Laboratório de Sintese de Farmacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Departamento de Química Orgânica, Campus do Valonguinho. Niterói, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos-Farmanguinhos. Laboratório de Sintese de Farmacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas–ICB. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos-Farmanguinhos. Laboratório de Sintese de Farmacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas–ICB. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos-Farmanguinhos. Laboratório de Sintese de Farmacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos-Farmanguinhos. Laboratório de Sintese de Farmacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos-Farmanguinhos. Laboratório de Sintese de Farmacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas–ICB. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Bioquímica Experimental e Computacional de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Bioquímica Experimental e Computacional de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos-Farmanguinhos. Laboratório de Sintese de Farmacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos-Farmanguinhos. Laboratório de Sintese de Farmacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Departamento de Química Orgânica, Campus do Valonguinho. Niterói, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos-Farmanguinhos. Laboratório de Sintese de Farmacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas–ICB. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos-Farmanguinhos. Laboratório de Sintese de Farmacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas–ICB. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ Brasil.
Abstract
Imatinib (IMT) is the first-in-class BCR-ABL commercial tyrosine kinase inhibitor (TKI).
However, the resistance and toxicity associated with the use of IMT highlight the importance of the
search for new TKIs. In this context, heterocyclic systems, such as quinoline, which is present as a
pharmacophore in the structure of the TKI inhibitor bosutinib (BST), have been widely applied. Thus,
this work aimed to obtain new hybrids of imatinib containing quinoline moieties and evaluate them
against K562 cells. The compounds were synthesized with a high purity degree. Among the produced
molecules, the inhibitor 4-methyl-N3-(4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(quinolin-4-yl)benzene-
1,3-diamine (2g) showed a suitable reduction in cell viability, with a CC50 value of 0.9 M (IMT,
CC50 = 0.08 M). Molecular docking results suggest that the interaction between the most active
inhibitor 2g and the BCR-ABL1 enzyme occurs at the bosutinib binding site through a competitive
inhibition mechanism. Despite being less potent and selective than IMT, 2g is a suitable prototype for
use in the search for new drugs against chronic myeloid leukemia (CML), especially in patients with
acquired resistance to IMT.
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