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2500-03-17
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OTIMIZAÇÃO IN SILICO DE FRAGMENTOS LIGADOS A TIORREDOXINA GLUTATIONA REDUTASE DE S. MANSONI (SMTGR) PARA A PROPOSTA DE NOVAS MOLÉCULAS COM ATIVIDADE ESQUISTOSSOMICIDA
Riveros Maidana, Rocío Lucía Beatriz | Date Issued:
2021
Comittee Member
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract in Portuguese
A esquistossomose é uma doença tropical negligenciada parasitária causada por trematódeos do gênero Schistosoma. O tratamento está baseado na quimioterapia com o praziquantel (PZQ), o qual apresenta muito sucesso. Entretanto, sua baixa atividade sobre as formas imaturas do parasito e o possível aparecimento de cepas resistentes ao PZQ fundamentam a necessidade do desenvolvimento de novos fármacos. A Tiorredoxina Glutationa Redutase de S. mansoni (SmTGR) é uma flavoenzima encarregada da homeostase redox do parasito no hospedeiro mamífero, é um alvo validado. A descoberta de Leads (ou fármacos) Baseada em Fragmentos (FBLD) consiste na triagem de compostos de baixo peso molecular sob um alvo macromolecular. Os fragmentos podem se ligar a mais de um sítio do alvo e servem de ponto de partida para o desenvolvimento de novos leads. Nesse sentido, através dessa abordagem, o grupo identificou previamente de forma experimental 32 fragmentos ligados em 8 sítios na superfície da SmTGR. É assim, que o objetivo do presente trabalho é a otimização in silico dos fragmentos segundo a abordagem de growing. Para isso, foram selecionados 6 fragmentos que se ligam ao sítio alostérico chamado de “doorstop pocket”, e ao sítio de ligação do NAPDH. As drogabilidades dos sítios selecionados e as interações entre os resíduos e os fragmentos foram avaliadas. Em seguida, os ligantes selecionados foram otimizados com a abordagem de growing utilizando o programa AutoGrow4. As 172 moléculas obtidas foram submetidas a um ensemble docking, e finalmente ranqueadas de acordo com propriedades de druglikeness e a afinidade pelas conformações da SmTGR, ficando 123 potenciais inibidores
Abstract
Schistosomiasis is a neglected tropical disease caused by Schistosoma spp. Praziquantel (PZQ) is the unique drug used for the treatment of the disease. Despite its success, the lack of effectiveness against juvenile forms and the possibility of drug resistance justifies the need to develop new drugs. Thioredoxin glutathione reductase of Schistosoma mansoni (SmTGR) is a validated drug target that plays a crucial role in the redox homeostasis of the parasite. Fragment Based Lead Design (FBLD) consist on the screening of small fragments to a protein target. Fragments can bind to more than one site in the target and act as starting points to the development of new leads. Through a previous FBLD screening campaign, 32 fragments were identified in 8 different binding sites. This work has the goal of optimizing those fragments using an in silico FBLD optimization approach. For this, 3 fragments ligated to an allosteric site called the "doorstop pocket" and 3 fragments ligated to the NADPH binding site were selected for the optimization process. Druggability prediction of the selected binding pockets and description of fragment-protein interactions were performed. Next, fragments were optimized using a growing approach using the AutoGrow4 software. The resulting 172 molecules were submitted to an ensemble docking experiment. Finally, those molecules were ranked according to its druglike properties and their binding affinity to the SmTGR conformations, obtaining 123 potential inhibitors
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